套细胞淋巴瘤研究进展

洪飞 · 发表于 2013-10-26 18:37:12

第十三届中国抗癌协会全国淋巴瘤学术大会

暨2013年Best of 12-ICML（lugano)国际淋巴瘤大会

                                                                      套细胞淋巴瘤研究进展
                                                               福建医科大学附属协和医院陈强教授

                                                                              现场报道

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复发套细胞淋巴瘤治疗进展

陈强施纯玫

福建医科大学附属协和医院

套细胞淋巴瘤特点为初始治疗时有效率高但持续复发、远期疗效较差的B细胞淋巴瘤。复发MCL治疗仍非常棘手，到目前为止，除异基因造血干细移植(allo-SCT)外仍缺乏根治疗法，所以治疗目标应当权衡疾病控制，预期疗效与治疗带来的毒副作用和生活质量(QoL)的下降。从这个角度来看，近年出现的一些分子靶向药物为复发难治性MCL提供了前所未有的疗效。以下就复发套细胞淋巴瘤的治疗进展进行讨论。

1. 以化疗为基础的治疗方案

在传统化疗中加入利妥昔单抗(R-FCM、R-GEMOX、R-DHAP)可将有效率提高至60-70%，但这些方案在复发MCL中的疗效持续时间有限，大部分不到1年，此类治疗方案基本上被认为是姑息的。苯达莫司汀一利妥昔单抗联合方案在一线治疗中显示了显著活性，在复发MCL的总有效率(ORR)为75%，完全有效率(CR)为50%，而阿糖胞苷对一些年轻患者亦有较好的疗效。最近在20名复发MCL和20名初治MCL的患者给予新组合方案一利妥营单抗、苯达莫司汀和阿糖胞苷(R-BAC)，结果复发患者ORR为80%，CR70%(总体ORR9O%，CR83%)，2年无进展生存率(PFS) 为70%，(其中初治患者为95%)。主要的毒性为可逆的骨髓抑制，在三分之二的周期中需要输血小板和红细胞，并且大约一半的患者需应用促红细胞生成素。当前，正在进行R-BAC在老年患者一线治疗的Ⅱ期临床研究，但是这个治疗方案已在复发MCL显示了应用前景。由于在二线治疗中使用自体干细胞移植(auto-SCT)疗效低和毒性大，只能向一线治疗中未接受auto-SCT的一般情况较好的患者提供这种治疗。而在老年患者中采用沙利度胺联合利妥昔单抗(PEP-C)这种口服节拍化疗是种低毒、有效，可行的姑息治疗方案。

2.已明确的分子靶向治疗

2.1蛋白酶体抑制剂

硼替佐米是一种选择性和可逆性的蛋白酶体26S抑制剂，作为第一种在美国获准注册用于治疗复发MCL的“新药 ”，硼替佐米与利妥昔单抗和化疗的联合方案显示了高达60-70%的疗效，平均无进展生存率约12个月。这些己发表的研究中纳入的复发患者往往之前己接受过多线较强的化疗，包括：利妥昔单抗或利妥昔单抗一地塞米松，利妥昔单抗一地塞米松一高剂量阿糖胞苷(R-HAD)、利妥昔单抗一强的松一环磷酰胺(R-CP)、利妥昔单抗一苯达莫司汀和吉西他滨等免疫化疗。硼替佐米的毒性主要包括多发性神经病(有时显茗而持久)和中性粒细胞、血小板减少症(与化疗相关时)，这对使用硼替佐米维持治疗提出了挑战。目前正在进行一项在复发MCL患者中对比R-HAD±硼替佐米疗效的随机对照Ⅲ期临床试验(NCT-1449344).

2.2哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂

替西罗莫司是一种静脉注射的哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，对复发MCL单药治疗有效。2009年在对复发/难治愈性MCL患者进行的Ⅲ期大规模临床试验结果的基础上，获得欧洲药品管理局批准适应证。与研究者选择的单药治疗相比替西罗莫司能够显著改善中位PFS及ORR(4.8个月vl.9个月和22个月22%V2%)。发生率最高的毒副作用为血液学不良反应，一般通过降低剂量或者延迟治疗就可以得到有效控制；胃肠道毒性反应，尤其是腹泻，疲乏则较为常见，但3-4级的不良事件发生率很低。在随后的Ⅱ期研究中对入组70名患者给予利妥昔单抗一替西罗莫司的联合治疗，观察到ORR增加至59%， CR达到19%，中位疾病进展时间(TTP)约为10个月；其毒性特征与西罗莫司単药治疗相似，肺毒性略增高(约有10%患者出现肺炎和局限性肺炎)。目前正在进行替西罗莫司联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的Ⅱ期临床试验 (NCT01078142)，期望获得更好的疗效。

依维莫司是另一种可口服的mTOR抑制剂，一项多中心Ⅱ期临床试验报道35名复发MC使用依维莫司，ORR为20%(其中SD为49%)，中位PFS为5.5个月，但还需要进一步验证与化疗或其他生物靶向药物联合的疗效。

2.3免疫调节药物

多个Ⅱ期临床试验均验证了来那度胺是治疗复发MCL有前景的药物，其他几个研究中该免疫调节化合物展现了较高的抗淋巴瘤活性，ORR约为30-50%， CR可高达20%，PFS约为6-9个月。最近一项Ⅱ期研究纳入52名复发MCL显示不含化疗药物的来度胺一利妥昔单抗联合方案有效率较高(ORR57%，CR36%).PFS达到19个月，但联合地塞米松未能显示较来那度胺单药带来生存获益。可控的毒性(主要为轻中度的血液学毒性)与可以口服使得该药物成为维持治疗，特别是老年患者，一种颇具吸引力的选择。一项评价利妥昔单抗一来那度胺一苯达莫司汀联合方案对复发套细胞淋巴瘤患者疗效的Ⅱ期临床试验(NCT01737177)正在招募中。

与新宠来那度胺比较沙利度胺可谓黯然失色。但这个免疫调节药物(IMIDs)家族最老的成员早在10年前就显示了在复发MCL治疗中的活性。最近法国的一项回顾性研究在52例复发MCL中证实了沙利度胺疗效，3-4级不良反应约为7%，包括血栓栓塞。尽管该研究包含了不同的方案(单药治疗或者与利妥昔单抗或硼替佐米联合)，但ORR达到50%(SD为29%)，1-2年TTF分别为29%和11%。由于沙利度胺耐受良好、价格低廉，相对于昂贵的来度胺，特别在医疗资源有限的国家是一种可替代的选择。

2.4以抗体为基础的治疗方法

yttrium-90(90Y)ibritumomab tiuxetan(Zevalin)在其他淋巴瘤治疗中获得较好的疗效且具有安全性优势(主要是可控制血小板减少症与嗜中性粒细胞减少症)但Zevalin单药治疗并未对复发MCL的预后带来宾质性的改善。I项纳入32名复发MCL的Ⅱ期临床试验中，ORR为32%，无事件生存期(EFS)为6个月。放射免疫治疗作为多种模式治疗策略的一部分也许显得更有意义：如对于有巨块病变的患者预后差、最近开始探索Zevalin用于这些患者挽救性化疗或者一线治疗后的巩固治疗，与其他有效靶向药物如硼替佐米的联合治疗。

3.新的分子配向治疗方法

对MLC分子生物学机制深入了解是我们得以不断探索靶向治疗方法的基础，日前已有许多新的化合物进入临床验证，近期发表的复发MCL靶向药物临床试验见表1。

3.1 B细胞受体信号抑制剂

最有说服力的数据源于口服Bruton’s tyrosinekinase(BTK)抑制剂ibrutinib，该药阻断B细胞受体(BCR)生存信号途径，一项复发/难治性MCL的国际Ⅱ期临床研究的中期分析结果显示该药有非常好的疗效和良好的耐受性。在110个可评估的受试者中，无论之前是否使用过硼替佐米，ibrutinib单药ORR达到66%，CR 达到22%，随访至接近15个月时，最初入组的51名患者的数据结果更好，ORR和CR分别为75%和39%，提示持续治疗CR有所增加。在14个月左右的PFS中，中位数反应的时间未达到。值得注意的是，安全性数据十分有利，3/4血液系统毒性发生率小于15%，在已经过多线治疗的患者中主要表现为轻微胃肠症状，疲劳和感染。基于这些突出疗效已经设计了多项Ⅲ期临床试验：针对复发患者对比ibrutinib与替西罗莫司疗效(NCT01646021)或作为一线治疗对比常见免化疗±ibrutinib沦(www.clinicaltrials.gov)。此外，还进行BTK-抑制剂同其他生物制剂(如硼替佐米)联合的临床前研究。

另一个BCR信号级联的干犹剂CAL-1OI可特异抑制P13K delta亚型，目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，虽然0RR有望达到62%，但尚未获得缓解期的成熟数据。

3.2抗体方法

当前正在进行针对CD20以外各种表位靶点的新单克隆抗体(mAB)临床前和临床研究，但仍缺乏针对MCL数据。GA101(obinutuzumab)是首个Ⅱ型糖基化、人源化抗CD20mAB，随机Ⅱ期临床试验中在难治性/复发MCL的ORR为27% (4/15)。Ofatumumab是靶向CD20分子独特表位的完全人源化mAB，正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验评价与苯达莫司汀或来那度胺联合的疗效，但仍缺乏成熟数据。双特异性抗CD19/抗CD3 mAB很有特色，Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示很高的疗效尤其对MCL。

DCDS4501A是抗CD79b mAB，是与微管毒素(微管蛋白抑制剂E)共轭链接组成的药物，Ⅰ期临床试验在33位之前多程治疗过的淋巴瘤治疗中显示可接受的毒性及令人鼓舞的疗效，其中包括4位复发/难治性MCL。尽管如此，仍需要大型临床研究。

3. 3 细胞周期/凋亡靶向药物及其他

Flavopiridol直接抑制细胞周期素依赖性激酶(CDK）4和6，导致细胞周期蛋白D1下调。两个Ⅰ期临床试验中夫拉平度与利妥昔单抗或与硼替佐米联合显示显著的活性。CDK4/6的直接抑制剂PD0332991也在MCL亚组显示临床受益。

ABT-199ABT-199是种口服生物可利用第二代BCL-2特定的BH3类似物，Ⅰ期临床试验在MCL中结果显示该药非常有前途。(全部6例患者靶病灶均减小＞50%).

Abexibistat是一新型口服泛脱乙酰化酶抑制剂。Ⅱ期试验中证明对难治性/复发MCL治疗的活性和良好的耐受性。ORR为27%(3/11)，PFS为4个月。最常见3/4不良事件为血小板减少(17%)，嗜中性白血球减少(13%)，疲劳(13%)和贫血症(7%)。

4.同种异体移植

迄今为止，尽管新治疗方法对复发MCL可获得较高的有效率但尚无法实现对疾病的长期控制，且复发的患者预后仍非常差，尤其是在化疗耐药的病例，仅有少数报道肯定了对经选择的部分复发病例进行allo-SCT取得长期缓解(甚至治愈)的疗效。allo-SCT生物学原理是基于无淋巴瘤细胞的移植以及供者T细胞的异基因反应带来的T细胞抗肿瘤作用，即移植物抗肿瘤效应，这可能克服了化疗耐药。然而allo-SCT的临床应用一直受制于减低强度预处理(RIC)和非清髓(NMA)治疗相关的极高毒性，并且患者的年龄(诊断时中位年龄65-68岁)。供者基因配型以及即使接受这种治疗仍有很高的复发率，也限制了allo-SCT在复发MCL的应用。

M.D.Anderson的一项回顾性单中心研究。35例化疗显效(88%)的患者(中位年龄58岁)接受NMA预处理的allo-SCT(氟达拉滨、环磷酰胺和高剂量利妥昔单抗)，结果6年PFS46%，复发的高峰期在3年，随访63个月后不再有复发的病例，6年OS为53%，1年内治疗相关死亡率(TRM)9%，但未报道长期的非复发死亡率(NRM）近期一项法国的回顾性研究评估了70例MCL（中位年龄56岁，79%为化疗敏感)经RIC的allo-SCT后接着给予各种化疗(94%含氟达拉滨)、结果这组病例2年EFS和OS分别50%和53%，但没有移植后复发的高峰期，1年和2年的TRM分别为22%和32%。

令人感兴趣的是最近国际血液和骨髓移植研究中心(Center forInternational Bloodand and Marrow Transplant Research)一项大型的回顾性研究，共纳入202例难治性MCL，并未发现接受传统化疗与RIC/NMA allo-SCT 3年PFS (20%V.25%)，OS(25%V.30%)及NRM(47%v.43%)的差异。

综上所述，对上述研究的讨论可能存在单中心选择的偏倚，患者选择和治疗程序的异质性问题，但值得注意的是allo-SCT为大约1/4难治性年轻患者带来持久的缓解。目前在allo-SCT基础上加入放射免疫治疗（RIT)仍有争议。总之，治疗的耐受性，高NRM以及高复发率仍限制了allo-SCT在复发MCL的应用。

5.正在进行的欧洲复发套细胞淋巴瘤临床试验

套细胞淋巴瘤是一种罕见的肿瘤，采用传统的免疫化学疗法治疗复发MCL十分困难，强烈推荐采用前瞻性临床试验。临床试验有机会接受临床无法获得的新的有效而昂贵药物。表2列出了欧洲正在进行的复发套细胞淋巴瘤临床试验，每项研究细节参见http∥www.clinicaltrials.gov。

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