朱军：B细胞淋巴瘤治疗新进展

六日

　　编者按：在2016年CSCO长白肿瘤高峰论坛7月16日的日程中，北京大学肿瘤医院淋巴瘤科朱军教授作报告“2016年B细胞淋巴瘤治疗新进展”。

　　2016年的淋巴瘤的研究进展不多，在2016年ASCO会议约5000项摘要中，关于淋巴瘤的摘要有90项（与PTCL相关有18项）。在我国2016 BOA会议上，有关方介绍的最好的淋巴瘤研究是：①苯达莫司汀+利妥昔单抗（B-R）一线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）后利妥昔单抗维持2年 vs 观察等待：一项前瞻性、随机多中心 II 期研究（摘要7503）；②比较R-CHOP-14方案早期治疗DLBCL后用利妥昔单抗强化或观察等待的III期临床试验：一项来自HOVON-Nordic淋巴瘤研究组的研究（摘要7504）；③PILLAR-2研究：一项随机双盲的 III 期临床研究评估加入依维莫司后治疗预后差DLBCL的疗效（摘要7506）。ASCO会议上的研究依然没有超出CD20单抗、CD52单抗联合化疗治疗T细胞淋巴瘤的模式。

　　淋巴瘤免疫靶向治疗有四大途径：①以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点。大家所熟悉的药物有利妥昔单抗(rituximab)、GA101、SGN-35。②以肿瘤细胞内信号传导通路为靶点，比如mTOR、Btk、PI3K、HDACI、BCL2、Checkpoint。③以肿瘤细胞微环境调控为目标：Thalidomide 、Lenalidomide。④以体内细胞免疫治疗为途径：CTL、Car-T。围绕这个思路，我们来梳理淋巴瘤的治疗进展。

　　对于那些CD20单抗治疗耐药、难治的淋巴瘤，下一步该怎么治疗？采取新一代的CD20单抗和新的化疗药物治疗。GADOLIN研究是新一代抗CD20单抗obinutuzumab+苯达莫司汀（GB）vs 苯达莫司汀（B）治疗利妥昔单抗难治惰性NHL的研究（Sehn LH, et al. 2015 ASCO LBA8502），GB后obinutuzumab维持治疗的方案与苯达莫司汀单药治疗相比有统计学显著差异、临床意义和PFS（中位PFS: G-B组尚未达到 vs B组14.9月），321例滤泡型淋巴瘤（FL）治疗完成后GB组的微小残留病灶（MRD）阴性率显著高于B组（P<0.0001），治疗中期GB组早期MRD阴性率也显著高于B组（P=0.0029）。


　　R-CHOP方案是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的金标准方案，R-CHOP治疗失败后怎么治疗？若不区分患者染色体、细胞层面的差异，单纯加用蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗复发难治DLBCL，患者未必获得更好的生存。PYRAMID研究入组190例初治非GCB DLBCL患者，比较R-CHOP vs VR-CHOP方案，2年OS没有统计学差异（Leonard JP, et al. 2015 ASH 811）。REMoDL-B研究入组初治DLBCL患者比较R-CHOP vs 硼替佐米联合R-CHOP的疗效，未观察到既往报道的组间差异与优势（Johnston PB, et al. 2015 ASH 813）。硼替佐米+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗初诊低度恶性淋巴瘤II期研究给我们启示，该方案的近期疗效有一定提高，但是血液学毒性和非血液学毒性都升高，对于中国患者，硼替佐米+苯达莫司汀+CD20单抗的成本代价成倍增加，毒副反应增加，这条路未必走得通。

　　另一个途径是具有免疫调节及抗新血管生成作用的来那度胺治疗B细胞淋巴瘤。单药来那度胺的疗效有限。来那度胺联合CD20单抗二线治疗老年复发的弥漫大B细胞淋巴瘤，或者来那度胺联合利妥昔单抗治疗转化DLBCL，总有效率一般不超过1/3。如果来那度胺+R-CHOP 一线治疗初治淋巴瘤，有效率成倍提高。所以，对于惰性、侵袭性淋巴瘤的一线治疗，来那度胺+R-CHOP 有可能进一步提高疗效。来那度胺+R-CHOP治疗高危滤泡型淋巴瘤（FL）的II期研究显示，该方案的CR/CRu达到74%，非血液学毒性（特别是皮肤毒性）显著增高（Herve Tilly et al. 2013ASH Abstract 248.）。


　　西达本胺单药治疗B细胞淋巴瘤I期研究正在开展。其他进行中的B细胞淋巴瘤的临床试验如下。特别需要关注的是BTK抑制剂，BTK抑制剂的联合应用可能为B细胞淋巴瘤带来新治疗手段。


　　依鲁替尼 （Ibrutinib） +利妥昔单抗、来那度胺治疗初治FL的I期研究（Alliance 051103）中，以73%的患者出现皮疹为代价，该方案获得91%有效率，中位随访12个月的PFS占84%。这项研究给我们启示，淋巴瘤治疗可能将进入“无化疗”的时代。

　　CTLA-4 & PD-1 抑制剂治疗淋巴瘤的临床研究正在进行。我们期待国内厂家能关注淋巴瘤，开展一些早期的一线的临床试验。


　　靶向CD19的CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）取得成功，而其他实体肿瘤中的研究结果不像ALL研究那么令人满意。CAR-T细胞治疗进入战略相持阶段。


　　小结：准确的病理诊断是规范化治疗前提；免疫分子靶向药物的联合将尝试进入“无化疗”的时代；我们应理性看待治愈、有效、生存质量和效价比的关系；追求改善生活质量的整体关怀；尽量减少患者以及照顾者的各种负担；设计合理的临床试验（small and smart）；应更加关注T细胞淋巴瘤的诊疗问题；看到并认识差距，不忘初心继续前行。

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