原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤诊治策略

安，释然 · 发表于 2013-8-21 16:02:35

      原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）在 2008 年版的“世界卫生组织淋巴瘤分类”中已经被明确为一种独立类型淋巴瘤。将 PMBCL 从弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中区分出来，主要是基于对 PMBCL 独特的临床和免疫表型，特别是对其分子生物学特征的认识。既往在 REAL 分型（Revised European-American Lymphoma Classification）中，PMBCL 被认为是来源于纵隔的 DLBCL 的一种亚型。

      疾病特征属少见淋巴瘤亚型临床表型独具特色

      分子生物学最新研究表明，PMBCL 的分子生物学特征更多地与结节硬化型霍奇金淋巴瘤基因表达有重叠，如 PMBCL 和结节硬化型霍奇金淋巴瘤具有相同的关键信号转导通路，即 JAK-STAT通路和 NF-kB 通路。另外，肿瘤细胞获得性免疫豁免机制也在PMBCL 发病机制中发挥了作用，即恶性细胞与其周围非肿瘤性免疫细胞的相互作用，组织学表现为炎性细胞的浸润。PMBCL的免疫表型表达 CD19、CD20、CD22、CD79α、BOB1、PU.1、OCT2、PAX5、BCL6 和 IRF4。PMBCL 也表达 CD30，但染色强度较霍奇金淋巴瘤弱，不表达 CD15。

      临床表现 PMBCL 是一种少见的淋巴瘤亚型，仅占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 2%~4%。PMBCL 好发于 30~40 岁成人，女性多见；也可见于大年龄儿童和青少年，临床特征与成人相同。PMBCL 的首发病灶位于前纵隔，大肿块多见，可伴有胸腔积液和心包积液，或伴有上腔静脉综合征。PMBCL以胸腔局限病灶为主，很少累及骨髓，80% 患者临床分期为Ⅰ ~ Ⅱ期（表 1）。在世界卫生组织分类中，PMBCL 的诊断要求除外横膈以下病灶累及，以除外全身性DLBCL伴纵隔侵犯。

      由于明确 PMBCL 作为一种独立 NHL 亚型的时间较短，并且其发生率很低，目前缺乏针对 PMBCL 的前瞻性临床试验。PMBCL 的治疗推荐基本来源于DLBCL 的治疗研究。现有的一些PMBCL 临床研究大多是回顾性研究，或是 DLBCL 前瞻性研究中针对 PMBCL 的亚组分析。

      化疗策略

      联合利妥昔单抗优于单纯化疗

      MinT 试验是针对年龄 18~60岁、国际预后指数（IPI）评分为0/1 的低危 DLBCL 患者的随机前瞻性临床试验，比较 RCHOP样方案和 CHOP 样方案的疗效和安全性。PMBCL 患者亚组分析结果显示，在全部入组的 824例患者中有 87 例 PMBCL 患者，其中 43 例接受 CHOP 样治疗、44 例接受 RCHOP 样治疗，大肿块患者化疗后接受放疗。在87 例 PMBCL 患者中，RCHOP组的完全缓解 / 不确定的完全缓解（CR/CRu）率（52.3% 与32.6%）、3 年无事件生存（EFS）率（78% 与 52%）优于 CHOP组（P=0.012）。两组患者 3 年总生存（OS）率分别为 89% 和78%（P=0.158）。研究表明，利妥昔单抗显著改善 PMBCL 患者缓解率和 3 年 EFS 率，其生存期接近 DLBCL 患者。该研究系随机试验中非预先设定的亚组分析结果，存在一定的局限性，可供临床参考。

      历史对照的回顾性研究同样显示，RCHOP 方案较 CHOP方案对于 PMBCL 有治疗优势。来自希腊的一项回顾性研究具有相对较大的样本量，76 例PMBCL 患者接受 RCHOP 治疗和 45 例接受 CHOP 治疗，加或不加局部放疗。RCHOP组、CHOP 组中位随访时间分别是 48 个月和 114 个月。结果显示，两组 EFS 率分别是 80%和 47%（P<0.0001），OS 率分别是 89% 和 69%（P=0.003），5年淋巴瘤相关生存率分别是 91%和 69%（P=0.001）。来自新加坡的回顾性研究对比 PMBCL 患者接受 RCHOP 方案（27 例）与 CHOP 方案（14 例）的疗效，CR 和部分缓解（PR）患者均加放疗。中位随访时间为 31个月，RCHOP 组、CHOP 组患者 PFS 率分别是 88% 和 36%（P=0.002），OS 率分别是 87%和 57%（P=0.04）。

      鉴于目前的证据，尽管缺乏前瞻性随机对照临床试验，人们仍可认为联合利妥昔单抗较单用传统化疗可改善 PMBCL 患者的疗效和生存。

   第三代强烈化疗方案优于 CHOP 但未超越 RCHOP

      在利妥昔单抗问世之前，一些医学中心采用第三代的强烈化疗方案，如 MACOP-B 方案、剂量增强方案，或在一线治疗后用大剂量化疗加外周血干细胞移植进行巩固治疗。大部分应用强烈化疗的研究显示了生存优势，OS 率达80% 左右，远优于 CHOP方案。

         然而，在利妥昔单抗时代，RCHOP 可获得与强烈化疗相似或更优越的长期生存率，安全性更好。加用利妥昔单抗是否可进一步提高强烈化疗的疗效？在Zinzani 等报告的研究中，45 例PMBCL患者接受R-BACOP-B/VACOP-B 方案化疗联合放疗，CR 率为 80%。中位随访28个月，估计 5 年无复发生存（RFS）率88%、5 年 OS 率为 80%。相比之前的研究，即 BACOP-B 方案可达 87% 的 CR 率和 87% 的 5 年生存率。可见增加利妥昔单抗并未比 BACOP-B 方案有更好的生存获益。

      DA-EPOCH-R 方案显示良好生存优势

      PMBCL 患者即使应用了免疫化疗（如 RCHOP），仍然有部分患者不能达到足够的肿瘤缓解，需要增加纵隔局部放疗，且后续仍有 20%左右患者疾病进展。2002 年发表的一项研究结果显示，DA-EPOCH 方案治疗大 B细胞淋巴瘤患者具有很好的生存结果。研究方案中未包含放疗，也可改善 PMBCL 患者生存。

         在此基础上，由美国国立癌症研究所（NCI）资助的一项 DA-EPOCH-R 方案治疗 PMBCL 的单臂Ⅱ期临床试验结果发表在 2013 年的《新英格兰医学杂志》。该研究入组 51 例初治 PMBCL患者，给予 DA-EPOCH-R治疗 6~8 周期，同时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防。治疗结束后患者接受18FDG-PET-CT 扫描，PET-CT 阳性者 6 周后重复扫描。所有患者均不接受放疗。中位随访 63 个月后，51例患者的 EFS 率为 93%，OS率为 97%。回顾性分析 16 例接受 DA-EPOCH-R 治疗并且未接受放疗的 PMBCL 患者的生存情况，中位随访 37个月，全部患者无病生存。

         另外，从既往的 DA-EPOCH（不加放疗）研究中复查病理诊断识别 18 例PMBCL 患者，中位随访 16年，EFS 率为 67%，OS 率为 78%。DA-EPOCH-R 较DA-EPOCH 显著改善患者的EFS 率（P=0.007）和 OS 率（P=0.01）。前瞻性研究中的 51 例患者治疗结束时接受CT 评价，36 例患者有肿瘤残留。对 36 例患者行 PET-CT扫描，其中 18 例患者标化摄取值（SUV 值）高于纵隔血池值，但仅有 3 例患者肿瘤进展；另外 18 例 PET-CT 阴性患者均未复发。因此该研究提示，PET-CT 对 PMBCL的敏感性为 100%，特异性为54%，阳性预测价值为 17%，阴性预测价值为 100%。结果表明，DA-EPOCH-R 治疗PMBCL 可以获得良好的生存结果，避免纵隔放疗及其所带来的远期不良反应。PET-CT 对于治疗后残留纵隔肿瘤的阳性预测价值低，治疗后可能存在炎症细胞浸润，导致 FDG 摄取增高。

      放疗临床获益待进一步明确

         PMBCL患者中，纵隔大肿块者比例高达 60%。局部放疗通常是综合治疗的一部分，很多研究的治疗方案常包括对大肿块的放疗，如MinT 试验，但是放疗的价值一直存在争议。

         法国的回顾性研究表明，PMBCL 患者接受剂量增强化疗比 CHOP 联合放疗可获得更好的无疾病进展率（P=0.01）。在利妥昔单抗时代，特别是对于免疫化疗后获得 CR 的患者，放疗是否还能够进一步提高局部控制和长期生存率？目前尚无前瞻性临床研究可以直接回答这个问题。

         纵隔放疗对于长期生存患者的远期不良反应，可以从霍奇金淋巴瘤研究中得到借鉴。在今后的研究中，应该结合 PET-CT 结果指导是否放疗，如免疫化疗后 PET-CT 阴性患者是否还需要对原局部病灶进行放疗。

      结语

         PMBCL 是一种少见的 NHL 亚型，目前治疗推荐主要基于 DLBCL 的临床研究和部分回顾性研究结果。尽管第三代强烈化疗的疗效和生存结果优于 CHOP 方案，但未优于 RCHOP。第三代化疗联合利妥昔单抗疗效和生存结果不优于第三代方案，与 RCHOP 方案相似。

         目前，RCHOP-21 是各肿瘤中心最多选择的方案，局部大肿块的放疗也通常是治疗计划的一部分，然而RCHOP-21 并不是确定的最佳方案。DA-EPOCH-R 相关Ⅱ期临床试验显示出良好生存期结果，且避免了纵隔放疗。人们需要开展前瞻性随机临床试验以探索更好的治疗方案，包括进一步明确放疗的价值以及在 PET-CT 指导下应用放疗的研究。在今后靶向治疗中，JAK-STAT 和NF-kB 通路的活化可成为研究靶点。