R-CHOP方案之环磷酰胺（五）

橙色雨丝

迟到的二师兄

时不时的有病友问：关于二师兄的文章什么时候出来？非常惭愧，一直觉得环磷酰胺作为R-CHOP方案中一个不可或缺的组成部分，实在没有什么很出彩的地方，各个方面都很平庸，所以迟迟没有下笔。不过，最近想起来，其实二师兄在做天蓬元帅的时候，大师兄还只不过是正在吸收天地精华的一块石头，论资历二师兄倒是哥几个当中最深的，所以，其历史也是非常的丰富多彩，值得一写。

环磷酰胺属于烷化剂家族，而烷化剂是最早出现的用来抗肿瘤的化疗药物，其源头始于第一次世界大战中所使用的芥子气，即Sulfur Mustard，芥子气被发现具有强烈的淋巴系统和造血系统的毒性，但是，它的毒性实在太大，基本上只能用来杀人而不能用来救人。后来，它的同门兄弟氮芥，即Nitrogen Mustard，被发现具有相对较小的毒性，但有很不错的抗肿瘤效应，因此成为世界上第一个用于治疗淋巴瘤的化疗药物。

什么是最理想的化疗药物呢？首先，它应该有很高的治疗指数，即Therapeutic Index，定义为LD50/ED50，LD50是半数致死剂量，ED50是半数有效剂量，这个比值越高，说明药物的安全性越好；其次，它应该有较为广泛的临床应用范围，如果只能用于一种疾病，这种一招鲜的药物市场前景不会太好；第三，最好可以口服并且具有很好的生物可用率。基于上述几点考虑，人们就开始对氮芥的化学结构做手脚，搞出了一系列的化学衍生物，都属于烷化剂的范畴，包括：苯丁酸氮芥，马法兰，苯达莫司汀，环磷酰胺和异环磷酰胺等，其中，苯达莫司汀被称为是“双功能基烷化剂”，因为它还额外携带了一个嘌呤类似物功能基，好比一身兼具两种不同武功的高手，以后我们可以找机会再讲述它的传奇故事，今天我们还是把注意力集中在环磷酰胺上面吧。

环磷酰胺成为烷化剂家族的首席代表的主要原因就是它具有烷化剂当中最高的治疗指数和最广泛的临床应用范围，并且在必要的时候可以口服。环磷酰胺以及它的同父异母的兄弟异环磷酰胺与其它烷化剂不同的一点就是，它们都属于“前药”，即prodrug，其本身并不具备烷化剂的能力，必须在体内经过代谢后变成具有烷化剂功能的化合物，这种具有高度的生物活性的化合物，以细胞核里的DNA为作用目标，会造成DNA的交联，即cross-linking，相当于用绳子把一个人的两条腿捆了起来，这样他就不能走路了对不对？DNA交联的结果就是DNA模版无法复制，无法合成新的DNA，细胞无法分裂增殖，最终，导致细胞凋亡。简单的说，烷化剂的作用就是破坏DNA，造成DNA烷基化以及双链断裂，一旦这种破坏无法修复，细胞就会死翘翘。

了解了烷化剂的作用机制，就不难推断出肿瘤细胞对烷化剂耐药的主要机制。DNA遭到破坏后，细胞周期检查点蛋白p53就会被激活，试图去修复这种破坏，当破坏十分严重而无法修复的时候，p53蛋白会发令停止细胞周期往下一步进展并且启动程序化细胞死亡的过程。但是，如果肿瘤细胞的TP53基因缺失或者发生了基因突变，就没有正常的p53蛋白在那里发挥作用了，于是，烷化剂对肿瘤细胞的杀伤作用大大减小。

当然，烷化剂耐药的机制有很多，这只是其中之一。另外，虽然同属烷化剂，这些药物之间交叉耐药的情况却不明显，一种烷化剂不灵了，换一种却可能依然有效，这是烷化剂药物的一个非常好的优点。不过，其最主要的优点是：烷化剂药物属于非细胞周期特异性药物，其它化疗药物比如说长春碱只能作用于细胞周期中的M期，甲氨蝶呤和阿糖胞苷只能作用于细胞周期中的S期，而烷化剂药物作用于细胞全周期，处于G1、S、G2、和M周期的细胞它都可以消灭，所以，多数烷化剂药物在效果和剂量之间存在一个线性的关系，即剂量越大，效果越好，出于这个原因，好几种烷化剂，包括环磷酰胺，白消安，马法兰等经常被用于干细胞移植预处理，剂量用到吓人的地步。

在常规化疗中，我们是不敢用太大的剂量的，因为烷化剂的毒性也不可忽视。常见的毒性包括：消化道毒性（呕吐），造血系统毒性（骨髓抑制），免疫系统毒性（免疫抑制），肺毒性（间质性肺炎），其它器官毒性（肾脏毒性和膀胱毒性）和生殖毒性等。从细胞遗传学角度来说，烷化剂的具有三种毒性：cytotoxic（细胞毒性），mutagenic（致突变性），carcinogenic（致癌性）。其中细胞毒性是我们所需要的，正是靠这个来杀死肿瘤细胞，与此相关的消化道毒性等属于可接受的附带损失，但是后面两个是让人担心的，因为与二次肿瘤的发生相关。一般来说，常规剂量下，这些风险不是很大，还是可以接受的，但是如果烷化剂累计使用的剂量过大，或者移植过程中采用了高剂量烷化剂，这种风险就不能完全忽视了。另外，生殖毒性也是个令人头疼的问题，无论男女都受影响，与剂量相关，与年龄相关，在经历了烷化剂常规化疗或者自体干细胞移植后，只有很少数人能够恢复生育能力。

不过，也不必想的太多，比烷化剂毒性更强的药物多的是，保命要紧，未来的事情等到未来再考虑，二次肿瘤毕竟还是小概率事件。师傅都被妖怪抓去了， 这时候二师兄怎么能总想着自己眼前的安危呢？还是先救师父要紧！

离夏之年

雨丝大神的文章就是这么易懂，还这么幽默

安安an

又涨知识了

Sunny6

好好学习 非常感谢大神

__晴天__

很好，了解了

大福娃

最喜欢看大神的文章

睡到自然醒86

西游记全齐了，辛苦大神。

给自己的情书

幸运一号小帅哥

受教了

爱恬

老大，滤泡啥时候可以不化疗？！真的怕了

平安喜乐福福福

好文章，太有才了，直接给小白扫盲

上下左右

常规化疗后生育能力也会收到很大影响吗？我滤泡3b化疗六次会影响生育吗雨丝大神，要是影响要注意什么？

橙色雨丝

上下左右 发表于 2017-6-2 20:07
常规化疗后生育能力也会收到很大影响吗？我滤泡3b化疗六次会影响生育吗雨丝大神，要是影响要注意什么？
...

会，提前咨询生殖专家。

降龙十八掌

雨丝大神的文章太好了

晓敏

化疗期间，每天都要注射环磷吗？我们只是化疗第一天注射1100mg，是不是下药太轻？

蜜桃酱

雨丝大神，用两次beacopp 会影响生育吗？

橙色雨丝

蜜桃酱 发表于 2019-7-1 00:41
雨丝大神，用两次beacopp 会影响生育吗？

会，不过影响多大因人而异。

如烟似雨

感谢！学习到了好多！

zz99

雨丝老师您好！我们是DAEPOCH方案，按照750mg/m2计算环磷酰胺剂量是1350，但是第一次医生用的1300，我们加了两次量，分别是10%和20%，我注意到多柔比星和依托泊苷都按照标准加了，我算了如果按照其他药物用量加，环磷酰胺应当是1450和1700，但是用的是1350和1400，好像也很少有看到环磷酰胺用到1700，请问这个剂量是不是不足？我们是否可以自行口服片剂补充呢？

必须是斗士

大大的文章，读着真精彩，解释真通透！