上一篇说到用免疫检查点阻断的办法来对付肿瘤的免疫逃逸，这里先复习一下T细胞介导的免疫反应的过程：第一步，抗原特异性选择，即T细胞识别出MHC－抗原肽复合体；第二步，具有抗原特异性的T细胞在二级淋巴器官例如淋巴结、脾脏中活化和增殖；第三步，T细胞在细胞因子、趋化因子的吸引下移位到炎症或者肿瘤的部位；第四步，T细胞执行其效应功能，即杀死坏细胞。在上述的每一个步骤当中，都存在两类调节分子，一类属于stimulatory，即刺激性的分子，另一类属于inhibitory，即抑制性的分子，这两股力量的交互作用确保人体能够产生适当强度和质量的免疫反应但又不至于造成过度的破坏或诱发自身免疫性疾病。
在抑制性的分子当中，CTLA－4是第一个被发现的免疫检查点受体，CD8+的效应T细胞，即CTL在活化的初期会表达CTLA－4，这样会造成内外两种影响：对内，由于CTLA－4可以更好的与抗原递呈细胞上表达的B7结合，使得CD28这个共刺激分子失去与B7结合的机会，从而调低CTL自身的活性；对外，CTLA－4会下调辅助性T细胞（Thelp）的活性而上调调节性T细胞（Treg）的活性，从而增强免疫抑制。最初，对通过阻断CTLA－4免疫检查点来抗肿瘤的策略存在较多疑问，因为绝大多数情况下肿瘤细胞本身并不表达CTLA－4的配体，但是在小鼠试验中，用抗体阻断CTLA－4后小鼠出现了致命的自身免疫和超级免疫反应，证明撤掉这个免疫检查点会极大的提高T细胞的活性。在经过一系列的预临床和临床试验后，2010年终于诞生了第一个免疫检查点阻断药物，即CTLA－4的单克隆抗体Ipilimumab，被FDA批准用于晚期的恶性黑色素瘤。经Ipilimimab治疗的恶黑患者，有18%生存期超过了两年，而之前只有5%，这表明，免疫检查点阻断这个概念是可行的，方向是正确的，接下去任务就是开发新的免疫检查点抑制剂。
虽然同为免疫检查点，PD－1与CTLA－4不同之处在于PD－1在T细胞活化的后期，即当T细胞已经在组织中发挥作用的时候才表达，因此在肿瘤微环境中PD－1对免疫反应的抑制作用更直接，从理论上说阻断PD－1与PD－L1和／或PD－L2之间的结合应该在抗肿瘤方面效果更明确。
最初，注意力主要集中在PD－L1的表达上，研究发现大部分的恶黑、卵巢癌和肺癌都高表达PD－L1，而且肿瘤微环境中的髓系细胞也通常高表达PD－L1。但是，在PD－L1的表达与预后之间却未能建立起明确的联系。后来才发现，PD-L1的表达与免疫组化的技术、检测所用的抗体的类型、临界点的选择等因素有很大关系，有时候实际上PD－L1是高表达的但只是因为抗体用的不合适未能检测出来。后来，又发现在淋巴瘤中也存在PD-L1高表达的情况，而在某些B细胞淋巴瘤中，例如原发纵隔B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤中还存在PD－L2高表达的现象。这表明，如果只把PD-L1做靶点的话，临床应用的范围会比较窄，因为会漏掉PD-L2的这个配体，但如果开发出与PD－1分子亲和性强的抗体，那么PD－L1和PD—L2这两个配体就都可以去喝风了，无论怎么表达都没有用。于是，两个经临床验证具有明确效果的PD－1抑制剂就诞生了，分别是Nivolumab和Pembrolizumab，前者的商品名叫做Opdivo，所以被国内的病友称为是O药，后者的商品名是Keytruda，所以被称为是K药。
自从上市以来，这两个PD－1抑制剂势如破竹，现在已经获得批准或正在等待批准的适应症包括非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、肾癌、头颈鳞状细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等。在我们最关心的淋巴瘤的治疗方面，除了已经获批的霍奇金之外，还有包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、NK／T细胞淋巴瘤等一系列淋巴瘤在进行临床试验，可以说前景非常光明，这里主要谈一下霍奇金淋巴瘤以及PD－1抑制剂在这种类型淋巴瘤上的应用。
在医学上，有一个传统就是以最早发现某个疾病的人的名字来命名这种疾病。霍奇金和伯基特就是最好的例子，都是以最早发现这种类型淋巴瘤的医生的名字命名的。不过，我不敢确信他们是否真的愿意让自己的名字永久性的与某种臭名昭著的疾病联系在一起。霍奇金先生其实并不是一位临床医生，也不是一位病理医生，他只是一位负责收集和整理病理标本的主管。在1832年，霍奇金先生发表了一篇论文，名字叫做On Some Mobid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen（关于一些吸收性的腺体和脾脏的病态表现），描述了七个他认为具有代表性而且临床和病理学表现都比较一致的病例，于是，他的名字就永远与这种疾病联系在一起了，不过，后人发现他所报道的病例当中其实至少有三例是肺结核病或者非霍奇金淋巴瘤，霍奇金先生如果知道了脸上一定会有一个大写的囧字。最初，霍奇金淋巴瘤是无法治愈的，放疗的技术出现后，几乎所有霍奇金患者都被推荐给放疗医生，但只有少数非常早期的患者可以获得长期的缓解。这种情况到了上个世纪60年代出现了很大的改观，Vincent DeVita等人在美国国家癌症研究院（NCI）开展了联合化疗的临床试验，用MOPP方案使大部分患者实现了4年无复发，在当时造成了极大的轰动。那个时候，关于临床试验伦理审查的赫尔辛基宣言刚刚出来，几乎没有哪个临床医生知道或者关注这个宣言，所以当时的临床试验真的就是医生为所欲为的试验，病人就像是小白鼠，听医生任意摆布。但是，NCI因为美国制定了攻克癌症的宏大目标而拿到了大笔的科研经费，所以临床试验的条件非常丰厚，不仅全部免费，而且由于患者来自全国各地，坐飞机来治病非常不方便，NCI还租下了附近的一家小酒店无偿的提供给患者和家属使用。在医院和酒店之间，有一片草地，患者因为化疗后非常难受，所以都不走大道而直接穿过草地回酒店，经常是一边走，一边吐，一边吐，一边走。走得多了，草地里就出现了一条小路，后来，这条小路被保留了下来，被命名为Chemo Trail，即“化疗路”，多年以后，曾有当初的幸存者，再次去走那条路，睹物思情，不由得泪流满面，感慨万千！
后来，因为MOPP方案中包含的氮芥属于烷化剂，具有较强的生殖毒性，于是被弃用，MOPP方案被优化为ABVD方案。今天，经典霍奇金经放化疗后治愈率达到了80％－90%（四十岁以上的患者的治愈率大约是60%－70%），成为治愈率最高的恶性肿瘤之一。但是，显然还有少部分患者因为各种原因治疗的效果不理想，对于这部分复发难治的患者目前办法并不多，然而，有点出人意料的是，PD－1抑制剂横空出世后，在复发难治的经典霍奇金当中也显示出非常高的有效率，这不能不说是一个意外的发现，因为，在开发PD－1抑制剂的时候根本没有把霍奇金当作是主要的适应症，原因很简单，如果哪个药厂的CEO决定投入巨资去研发一个药物，主要适应症是治愈率已经高达80％－90%的疾病的话，他自己一定病得不轻。
那么，PD－1抑制剂在复发难治的经典霍奇金上为什么会有效？研究发现，原来大部分经典霍奇金，尤其是结节硬化型霍奇金都存在9p24.1基因扩增，而编码PD－L1和PD—L2的基因恰好都位于9号染色体的这个位置，所以因为基因拷贝数的增加而使得经典霍奇金的肿瘤细胞即R－S细胞高表达PD－L1和PD－L2。另外，不是大约有40%－60％的经典霍奇金都与EB病毒感染有关吗，这部分经典霍奇金的肿瘤细胞来源于被EB病毒感染的B细胞，因为EBV病毒编码基因的异常活化而使得PD－L1的表达上调。总而言之，几乎100%的经典霍奇金都因为各种原因高表达PD－L1和／或PD－L2，在临床上完全不用像实体肿瘤一样先通过免疫组化去确定PD－L1或PD－L2阳性细胞率后再决定是否可以使用PD－1抑制剂，这是不是很savvy?
当然，虽然表达率是100%，有效率并不是100%。在用于申请FDA批准的关键性临床试验中，针对复发难治的霍奇金，Nivolumab的总有效率（ORR）是87%，其中完全缓解（CR）率是17%，部分缓解（PR）率是70%，6个月的无进展生存率（PFS）是86%；Pembrolizumab的总有效率是69%，其中完全缓解（CR）率是22%，部分缓解（PR）率是47%，中位缓解持续时间是11.1个月。应该说，这些数据已经基本不亚于二线化疗了。现在尚未能够回答的问题包括：这样的缓解到底能否持续？是否存在治愈的潜能？如果和化疗联合，是否能够增效？未来PD－1抑制剂是否能够用于一线治疗？相信这些问题在不久的将来都会有答案，这里能够提示的一点就是，虽然目前FDA的批准仅限于移植后复发或者用过CD30单抗偶联药物后复发的患者，但是这并不意味着初次复发的患者不可以考虑使用PD－1抑制剂，事实上国外有些医生会根据具体情况给一些初次复发但尚未再次化疗和使用其它药物的患者推荐PD－1抑制剂，因为这类药物的可耐受性非常好。
对于国内的患者来说，这两个药都还没有上市，所以只能通过一些非正规渠道获得。很多人都曾纠结过是用K药还是O药的问题，在这里简单的说一下。从临床有效率来看，针对经典霍奇金，因为没有做过头对头的比照试验，目前没有办法分出高下。K药每三周一次，O药每两周一次，方便性上K药胜出；K药现在只有100mg的，一般每次用量是2mg/kg，对于50kg左右体重的比较适合，体重超出50kg较多但又远低于100kg的会比较为难，而O药的剂量要求是每次3mg/kg，体重在70kg左右的用100mgx2正合适，另外还有40mg的包装可选，因此在可操作性上O药略胜出。从这两个单抗的设计来看，两者都属于IgG4抗体，Nivolumab是全人源的，Pembrolizumab是人源化的，就是说还存在一点鼠源的成分，从免疫原性的角度来说Nivolumab应该更好一点；从与PD-L1／L2的亲和性来说，Nivolumab是3纳米，Pembrolizumab是小于100皮米，1纳米＝1000皮米，显然后者更好，因为与PD－L1／L2的结合更紧密。但这些都是理论上的区别，未能得到实践的验证。
目前，在国内也有若干个国产的PD－1抑制剂或者正在做临床试验，或者正在申请做临床试验，未来淋巴瘤病友的选择会很多，现在尚无法判断哪一个更好或者说哪一个会最终胜出，只能说单克隆抗体的技术已经比较成熟，国产的不一定就比进口的差，如果有参加这样的临床试验的机会，可以考虑尝试，一方面完全无效的可能性不大，另一方面即使治疗失败一般来说也不会耽误其它的选择。
对于非霍奇金淋巴瘤，PD－1抑制剂的有效率可能没有像对霍奇金那么高，但可能也有例外。比如说结外NK /T淋巴瘤，早期的治愈率很高，而晚期或者复发患者的治疗就非常困难了，最近来自香港的一项小规模的临床研究带来了令人惊喜的消息，7例复发的结外NK/T淋巴瘤患者，经Pembrolizumab治疗后，全部获得缓解，其中5例是完全缓解，中位随访期6个月。据推测，由于结外NK/T淋巴瘤与EBV感染关系密切，或许是因为EBV病毒编码基因过度激活的原因上调了肿瘤细胞的PD－L1表达，从而出现免疫逃逸，当把PD-1这层保护伞拿走以后，肿瘤细胞就暴露在CTL的火力范围内，无处藏身了。
这里有必要就PD－1抑制剂治疗的疗效评估做一些解释。一直以来，对于实体肿瘤，疗效评估的标准是RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准，对于淋巴瘤，疗效评估的标准是Lugano标准。但是，当免疫检查点阻断的药物出现后，发现这些疗效评估标准都不大适用了，主要原因有两点：第一，一部分患者会出现假性进展，即肿瘤不但没有变小，反而变大了，这在化疗后的评估中属于PD，一定要立即换方案治疗的，然而在PD－1抑制剂的治疗中不一定是治疗无效的表现，甚至出现假性进展的患者预后似乎还要更好一点；第二，还有一部分患者出现应答的时间非常晚，最晚甚至达到6个月，有的是最初达到了PR，但是几个月后转成了CR，这在化疗中是很少出现的，但在免疫检查点阻断治疗中这种late responder的比例大约占到了15％，如果用先前的标准来评估，就可能偏离实际情况了。鉴于上述原因，现在有关的机构正在试图制定新的、适用于靶向药物治疗的疗效评估标准，主要一条就是如果最初未出现应答，建议在12周后再次评估，以避免错误的漏掉延迟应答的患者。关于假性进展的原因不难解释：免疫检查点被阻断后，T细胞会持续的活化、增殖，并且释放出细胞因子吸引更多的T细胞和其它淋巴细胞到肿瘤的部位，TILs－Tumor Infiltrating Lymphocytes（肿瘤侵润淋巴细胞）多了，肿瘤自然就会暂时增大，并且很多患者还会感觉到肿瘤部位的疼痛，但是随着时间的推移肿瘤细胞会逐渐的被CTL消灭，最终肿瘤会小下去的，如果一直没有变小，那才是真正的治疗无效，所以一定要认真的评估分析哪些是真的无效，哪些是假的无效。
最后，再说一说PD－1抑制剂治疗的不良反应的问题。因为作用机制的不同，PD－1抑制剂治疗的不良反应从类型和程度上都与化疗不同。由于撤掉了免疫检查点，很多的不良反应都是自身免疫相关的，因此被称为是irAE（immune related Adverse Event），最常见的包括皮疹／瘙痒、结肠炎/腹泻、肝功异常、关节痛、肺炎等，较少见的包括心肌炎，以及一些原因不明的中枢神经系统症状等。一般来说三级以上的不良反应较少，需要临床干预的时候不多，如果需要的话一般用非甾体抗炎药和激素就可以控制。不过，有一些临床试验在入组条件中会排除先前患有自身免疫疾病的患者，因为免疫检查点阻断确实有很大可能加重原先的疾病。在临床治疗中，有些医生会根据具体情况来评估适用性，而不搞一刀切，他们的理由是：我的病人已经没有其它的选择了，对于他的实体瘤／淋巴瘤我没有办法继续来控制，而对于自身免疫性疾病我还有办法，如果可能的话用一种可以控制的疾病来替代一种无法控制的疾病，不是也能够达到延长生存期的目的吗？
不可否认的是，目前还没有足够证据表明以PD－1抑制剂为代表的免疫检查点阻断药物具有治愈的潜能，所以，未来的方向恐怕还是联合治疗，无论是免疫检查点阻断药物之间的联合，例如PD－1抑制剂联合CTLA－4抑制剂，CTLA -4抑制剂联合PD-L1抑制剂，或者免疫检查点阻断药物与其它大分子药物例如利妥昔单抗、本妥昔单抗联合，再或者与小分子药物联合，例如来那度胺、伊布替尼等，最后，免疫检查点阻断也可以作为通向自体／异体干细胞移植的桥梁，毕竟移植能够较为明确的提供治愈的可能性。
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