发病比例小的淋巴瘤治疗为什么要走这么多弯路？

hbdlljj

     家属病情不再详述，详见《曲折的伯基特淋巴瘤》：https://www.house086.com/forum.php?mod=viewthread&tid=7110
     5月23号在北医三院开始输R-HYPER-CVAD的B方案，5月25日早晨开始输阿糖苞苷，比较奇怪的这是这次阿糖是2g/m2,用500ml葡萄糖稀释后连续滴注12小时，而NCCN指南上是同样的药量2小时滴注完毕，当时就开始滴沽大夫为什么这么开医嘱，后来想着毕竟大夫专业，就听大夫的安排吧。26日晚上偶尔上网详细了解了下阿糖苞苷。
     
      阿糖胞苷 - 药动学  相关链接：http://www.baike.com/wiki/%E9%98%BF%E7%B3%96%E8%83%9E%E8%8B%B7
                                               http://baike.baidu.com/view/141067.htm
阿糖胞苷口服吸收不完全（仅约20％），且吸收后很快在肝、肠组织中代谢，因此，一般口服无效。体内，Ara－C很快为胞嘧啶核苷脱氨酶脱氨，形成无活性的尿嘧啶啊拉伯糖苷（Ara-U）。该酶在肝、脾、肠、肾、血细胞及血浆中含量较高。Ara-C易进入细胞内，亦能透过血脑屏障，且在脑脊液不被脱氨（因脑脊液中无脱氨酶），给病人后脉注射Ara-C 100mg/m2 ·d，连用5～10d，血中浓度可达0.5μmol/L。鉴于去氧胞嘧啶核苷激酶活化Ara－C的Km值为20μmol/L，癌细胞对Ara－C产生抗药性可能与其对Ara－C摄取能力降低有关，临床上有采用大剂量给药法，3g/m2于l-3h内静脉滴注，血浓度可达100μmol/L，药物为细胞的摄取不再受转运的影响。

      瘤细胞与Ara－C长期接触可产生抗药性，其机制为：
1）膜转运Ara－C的能力下降，细胞内Ara－C浓度下降；
2)癌细胞中脱氧胞苷激酶活力提高，代谢为Ara－C活动型的量减少；
3)瘤细胞中脱氧胞苷脱氨酶含量增加，大量Ara-C代谢为Ara－U而失效；
4)dCTP库容增加，阻断其他脱氧核苷酸 合成；
5)细胞内Ara－CTP的半衰期缩短；
6)Ara－CTP与DNA聚合酶的亲和力下降；
7)Ara－CTP从DNA离解出来。

      静脉注射的阿糖胞苷在人体内表现为两相代谢：初级代谢半衰期约10分钟，在这段时间里，大部分的阿糖胞苷在肝脏中转化为为无药效的代谢物尿嘧啶阿糖胞苷；二级代谢（即尿嘧啶阿糖胞苷的代谢）半衰期较长，约为1至3个小时。代谢也发生在肾脏，胃肠道粘膜，粒细胞和其他组织。任何给药方式的阿糖胞苷主要通过肾脏排泄——24小时内70%至80%的给药剂量会出现在尿液中；其中约90%为代谢产物，10%为原药。

       总的意思是大剂量阿糖苞苷应快速滴注，药物能快速大量进入肿瘤细胞，这样药物为细胞的摄取不再受转运的影响，避免耐药的发生，也意味着多次小剂量用药会导致耐药的发生。就好比打人一样，快速出击结束战斗，对方可能连你是谁都不知道，但是小打小闹，对方就熟悉你的套路，也能采取对策反击。所以NCCN指南中关于阿糖大剂量用药基本都是2小时内滴注完毕，分次滴注。这是多少科学家通过多年实践得出的经验，也是多少先人用生命代价换来的经验。然后这么宝贵的经验，我不明白主治大夫是怎么想的，并没有按照指南的指导做，而是48小时大剂量连续滴注，边输阿糖很快也新陈代谢，进入细胞的比例相对少，这样血药浓度肯比较低，按照药物动力学，阿糖进入肿瘤细胞的比例肯定会下降，而且长时间低密度与肿瘤细胞的接触可能会产生耐药。
      这个疗程已结束，我会和大夫沟通这个问题，辗转了这么多大医院，总的感觉是大夫工作不够严谨，方案包括用药方式，是用鲜活的生活换来的经验，却被大夫忽略，这不是普通疾病啊！这个疗程结束可能直接做自体移植了，孩子也受够罪了，为什么她的治疗过程这么曲折啊！也许有人说用药方式对疗效影响不大，如果有心可以大致看下药物动力学,，我的观点是得了淋巴瘤，治疗承受痛苦是必须的，但也要让我们承受的痛苦是值得的，换来更好的疗效，回报就是治愈。作为家属我们谁不是想让家人有更大的治愈机率，哪怕只是多1%，也许就跨过这个难关了。
       目前了解治疗伯基特比较成熟的医院及知名专家：复旦大学肿瘤医院（洪小南）、医科院天津血液病医院（邱录贵大夫）、深圳北大人民医院、北京协和医院、江苏省人民医院（范磊大夫）；北医三院我们做了探路者，相信再有患者，用药方式会有改观。如上这些医院用方案及剂量我都做过详细了解，选择这些医院，低危伯基特的治愈率能在90%左右。北京肿瘤医院减量的hyper-CVAD达不到理想效果，因阿糖1g/m2量太小，会导致耐药产生，治愈率低就不足为奇了。医科院肿瘤医院早先也是减量的hyper-CVAD，现在方案不详，浙江大学第一医院方案没有问题，就是化疗间期是28天，疗效是否和21一样，有待验证。

yoyo

同样的方案。浙一B方案进行中。观察后续状态中。

小沈

医生出于什么缘由，连续滴注。
静候沟通的结果。。

小沈

我细看了那篇药动力的文章
其中提到中剂量是指阿糖胞苷的剂量为一次按体表面积0.5-1.0g/m2 的方案，一般需静滴1-3小时，一日2次，以2-6日为一疗程；大剂量阿糖胞苷的剂量为按体表面积1-3g/m2 的方案，静滴及疗程同中剂量方案。由于阿糖胞苷的不良反应随剂量增大而加重，有时反而限制了其疗效，故现多偏向用中剂量方案。
而小剂量为一次按体表面积10mg/m2，皮下注射，一日2次，以14-21日为一疗程
稀释后连续滴注，是否也是大剂量另一种表现方式。
其中还有一段话：一次大剂量静脉注射，大约15分钟内即从血中消失，因此必须静脉滴注或分次静脉注射才能维持有效血液浓度。因为连续滴注，没有间断，正是为了维持血液的浓度？

小沈

临床上有采用大剂量给药法，3g/m2于l-3h内静脉滴注，血浓度可达100μmol/L，药物为细胞的摄取不再受转运的影响。

对于这句话的理解，是3g/m2在3小时内静脉滴注，血液浓度达到100μmol/L，而又看阿糖胞苷的代谢速度，如此一来这样的滴注持续的药效是多久？

hbdlljj

昨天和主治大夫做了详细沟通，他们这样设滴注方式，就是鉴于阿糖半衰期时间短的药理，计算的血药浓度为25μmol/L，长时间维持恒定，以达到更好的效果。由于去氧胞嘧啶核苷激酶活化Ara－C的Km值为20μmol/L，而且输阿糖时同时还输着其它保护药，血药浓度可能会少于25μmol/L，或许滴注时间设计为2g/m2，5小时滴注完毕更合适。至于耐药的问题，主要是像100mg/m2这样小剂量长时间用药，可能会产生耐药，4g/m2/d,这么大剂量用药，不会因为滴注方式产生耐药。

伯基特青年

我的是2--3小时滴注完，500ml的，一天两次。

hbdlljj

昨天仔细总结了关于Ara-C滴注速度的相关文献，得出大剂量用药血药浓度至少要维持在40μmol/L以上。即每2g/m2要在4h内滴注完毕，原因看下文。

关于hyper-CVAD/MA中MA方案Ara-C滴注速度的建议
Ara-C在体内必须先经活化才能起作用，即需在脱氧胞嘧啶激酶的催化下先转化为5-磷酸核苷酸（Ara-CMP），Ara-CMp能与合适的核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸（Ara-CDP和Ara-CTP）。由AraC转变成Ara-CTP是本品产生活性的重要前提，其限速酶为催化本品为Ara-CMP的脱氧胞嘧啶激酶，该酶的缺乏是大多数抗药肿瘤细胞的抗药机制，癌细胞对Ara－C产生抗药性可能与其对Ara－C摄取能力降低有关，当酶促反应速度达到最大时，可有效保证癌细胞对Ara－C的摄取，因此必须创造条件让脱氧胞嘧啶激酶发挥最大效应。
鉴于脱氧胞嘧啶核苷激酶活化Ara－C的Km值为20μmol/L，而Km值为酶反应速度与底物浓度之间的定量关系，Km值等于酶促反应速度达到最大反应速度一半时所对应的底物浓度。因此酶促反应速度达到最大反应速度的条件为Ara－C血药浓度〉40μmol/L，由于人的体质差异，考虑一定峪度，临床用药可设计为50μmol/L或以上。若浓度小于此值，即便延长用药时间，但由于酶促反应速度降低，癌细胞对Ara－C的摄取能力亦降低，反而限制了Ara－C的药效，效果未必理想，而且滴注速度慢副作用反而更严重。
参考阿糖苞甘药动力学：滴注大剂量Ara－C，每12h静脉滴注，每3h 3g/m2 ，胞内Ara－C浓度可达100μmol/L，家属上次用药是10h 2g/m2， Ara－C浓度约为20μmol/L。若用药后，家属各项体征还较为理想，建议下次按照5h 2.5g/m2，
此时Ara－C浓度约为50μmol/L，这样既长时间维持了有效血药浓度，又能增强脱氧胞苷激酶的活力， 并可促使Ara-C与DNA聚合酶的结合，从而加强Ara-C的抗肿瘤作用。
另2013年NCCN中美国MD安德森癌症中心设计的一项临床试验，用R+hyper-CVAD方案治疗II期BL或BLL（n= 31）的患者中，CR 达到 86%，3 年EFS 和无病生存率分别为 80%和88%。更新的报告显示（中位随访时间为46 个月；n=39 位非HIV 相关的BL、类伯基特或B-ALL），R-hyper-CVAD 的4 年OS率为 75%。对于伯基特淋巴瘤来说，这已经是非常好的疗效。美国用药方案即为标准方案，即Ara－C，每12h静脉滴注，每3h 3g/m2，因此建议将Ara－C浓度设计为50μmol/L以上，或者按照标准方案用药。

hbdlljj

hbdlljj 发表于 2013-5-31 08:19
昨天仔细总结了关于Ara-C滴注速度的相关文献，得出大剂量用药血药浓度至少要维持在40μmol/L以上。即每2g/m ...

昨天晚上把我的观点和主治大夫做了沟通，他也认同这样的观点，但是说40μmol/L没法设计（其实是可以计算出大致的血药浓度的），大夫也有些不耐烦了。包括上次他们是按血药浓度20μmol/L用药，以为药效持续时间长效果会好，也并未经过充分论证，并没有考虑到脱氧胞嘧啶激酶需要达到特定的血药浓度才能发挥更好的效应。可能大夫的想法是来我们医院看就按我们的安排就行了，不愿意家属参与太多用药细节。说实话家属谁想操这么多心啊！但是现在的关键时刻我们不能再走丝毫和弯路了，再折腾真的把自己掉坑里出不来了。中国这样优势医疗资源紧缺的国家，患者是很弱势的。大医院间也缺乏沟通、协作，所以才会导致同样的方案，一个医院一个做法，倾尽全力，其它顺其自然吧。

为了爱

hbdlljj 发表于 2013-5-31 08:30
昨天晚上把我的观点和主治大夫做了沟通，他也认同这样的观点，但是说40μmol/L没法设计（其实是可以计算 ...

我要是像楼主家的方案的话我也会纠结的要命，当初我妈R-CHOP的时候每种药的剂量我都按体表面积算完了跟医生一一核对。呵呵。。。还好我们的方案比较简单，医生也比较和蔼，都比较顺利。我想协和的医生用药也不能是随个别医生的心情下药的。肯定是固定的成型的方案。可以与医生探讨，提醒到位了，医生心里应该会有数的。毕竟咱们研究的还是皮毛。心放宽一点。本来治这个病就是个耗时费力的大工程。个别细节我想是不会影响到大结果的。

hbdlljj

为了爱 发表于 2013-5-31 08:54
我要是像楼主家的方案的话我也会纠结的要命，当初我妈R-CHOP的时候每种药的剂量我都按体表面积算完了跟医 ...

现在是在北医三院MA方案这么用，协和是按照NCCN标准用法用的。

为了爱

hbdlljj 发表于 2013-5-31 09:11
现在是在北医三院MA方案这么用，协和是按照NCCN标准用法用的。

问过高子芬没啊？一般普通医师下药方案主任都要签字的。这就是她们的治法？》

hbdlljj

高子芬是病理科主任，克晓燕是血液科主任，这应该是他们医院的用药习惯，反正是比较乱，临床的患者药量一药，设计血药浓度是50μmol/L，不知为什么给我们延长这么长时间，大夫好意估计是为了提高疗效，实际并不是那么回事，他们也不会认真查一个药的药动力学。

伯基特青年

很多刚毕业的医生很经不起推敲的，要多与主任沟通。我刚开始治疗时，一个管床医生被我问的无言，直接说：我知道你已经不信任我了。最后找了主治医生来回答我们的问题。

hbdlljj

MA方案阿糖胞苷2g/m2,连续滴注10小时，滴4次，本疗程骨髓抑制非常严重，从开始化疗算，今天是第22天，白细胞刚升到1.3，以往2g/m2,2小时滴注时，白细胞在第十五六天就恢复正常了。且本疗程家属感染了肺炎，连着高烧了六天左右才控制住，后期治疗费用一天最少五千，总之这种用药方式实在不感恭维。那天和大夫交流用药方式的问题时，大夫还非常不耐烦，这样的结果也不知大夫会怎么想，说病人体质不行，下会减药量，然后影响疗效。接触了中国这么多大型医院，实在是无语了，有多少患者是被这样活生生耽误的啊！可悲啊！
另家属本疗程又做了腹部增强CT，依照是没有发现病灶，继续保持！从中期4个R-CHOP后PET评估CR后，已巩固3个B方案，1个A方案。北医三院克晓燕主张再做一次B方案结束治疗就可以了，做自体移植意义不大，但是治疗过程跌宕起伏，并不顺利！现在我更倾向于综合邱录贵及宋玉琴的意见，让家属结束化疗后再做一次自体移植，以改善预后，总之不能留任何遗憾！

伯基特青年

hbdlljj 发表于 2013-6-13 11:42
MA方案阿糖胞苷2g/m2,连续滴注10小时，滴4次，本疗程骨髓抑制非常严重，从开始化疗算，今天是第22天，白细 ...

伯基特有很多文章提过，自体移植并没有改善生存率，我一伯基特病友在广州中山肿瘤医院的林教授处8次改良方案cr后也没提过移植，我的主治教授也没提过。请你三思。

洪飞

hbdlljj 发表于 2013-6-13 11:42
MA方案阿糖胞苷2g/m2,连续滴注10小时，滴4次，本疗程骨髓抑制非常严重，从开始化疗算，今天是第22天，白细 ...

阿糖胞苷如此大剂量，血象如何？应该会出现4度骨髓抑制？克主任应该也不敢用3G/M2的剂量，4度骨髓抑制造成的感染风险以及北京这种血液储备不足的情况，随时可能需要输血，风险也是比较大的。

hbdlljj

洪飞 发表于 2013-6-13 12:59
阿糖胞苷如此大剂量，血象如何？应该会出现4度骨髓抑制？克主任应该也不敢用3G/M2的剂量，4度骨髓抑制造 ...

自从方案改完Hyper-CVAD后，不管A方案还是B方案，家属每次都是IV度骨髓抑制，白细胞基本都掉到0.1左右，这次更掉到了0.05。实际上阿糖2g/m2,持续输10小时的副作用绝对亚于3g/m2输3个小时，因为阿糖代谢速度特别快，基本上滴注完毕后不到半小时即代谢完毕，而连续10小时长时间拉锯战，疗效能否提高不得而知，因为浓度降低了，进入肿瘤细胞的阿糖量减少，不能充分发挥细胞毒效应。但骨髓毒效应肯定非常大。本疗程共输了一次悬浮红细胞、两次血小板，好在三院就在北京血液中心旁边，输血都非常及时。

hbdlljj

伯基特青年 发表于 2013-6-13 12:46
伯基特有很多文章提过，自体移植并没有改善生存率，我一伯基特病友在广州中山肿瘤医院的林教授处8次改良 ...

不知我的理解是否正确：
说伯基特做自体移植意义不大，是否是因为标准化方案大剂量化后，进行自体移植确实没多大意义，因为前期的化疗强度已经非常大了，化次强度已足够，一次自体移植顶多相当于两个hyper-CVAD的B方案，对提高疗效作用不大。
但我们的情况是，4个R-CHOP后，才换成hyper-CVAD方案，又做了1个A，4个B，且换成hyper-CVAD方案每疗程间隔基本都在26天左右，整个治疗过程并未达到伯基特治疗的密集性，高强度也稍有些勉强，同标准方案序贯化治疗相比，整个过程强度、密度是否略显不够，再做自体移植是否能起到一定的强化作用？

伯基特青年

洪飞 发表于 2013-6-13 12:59
阿糖胞苷如此大剂量，血象如何？应该会出现4度骨髓抑制？克主任应该也不敢用3G/M2的剂量，4度骨髓抑制造 ...

我用1g的也次次输血小板了。升白升板的手臂针费用每次都多于1万，特别升板的进口针，全自费，1200一支，一会下午又要到医院去申请血小板，今天已经只有29了。才用药第8天。