专家视角：慢性淋巴细胞白血病标准诊治

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专家视角：慢性淋巴细胞白血病标准诊治

2012-06-22 22:13:35

　　作者：南京医科大学第一从属医院徐卫李建勇中国医学迷信院血液病医院郝玉书

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）是欧美国度最常见的白血病，占白血病的近1/3。我国只管缺少确实的风行病学数据，但临床上CLL患者并不少见，随着人口老龄化及诊断程度的进步，发病率较之前有所增高，国内血液病专家对其关注度逐步提高。

　　近两年，中华医学会血液学分会在2010年制订的《中国CLL诊断与治疗专家共鸣》基本上，2011年制定了《中国CLL诊断与治疗指南》。本文联合近年来国际上CLL诊治与研究范畴获得的宏大进展与海内的诊治指南，对CLL的标准诊治给予扼要评述。

　　李建勇主任医师、博士导师、博士后配合导师，江苏省国民病院血液科（国家临床重点专科）主任，江苏省高校优良科技翻新团队首席专家。现任中华医学会血液学分会委员、中国抗癌协会血液肿瘤分会副主任委员，国际骨髓瘤基金会中国多发性骨髓瘤工作组，中国免疫学会血液免疫分会常委等。

　　郝玉书，主任医师，博士生导师。现任中国医科院学术委员会履行委员会委员，国家教事变应急救济专家组副组长，中华医学会血液分会副主任委员，《中华血液学》副主编，从事医、教、研工作40年。在血液病和喷射病诊断治疗及临床研究方面具有全面的相关实践常识和丰盛的临床教训。

　　CLL的诊断

　　跟着人们对本身健康状态的不断看重及血细胞计数仪在临床上的常规利用，越来越多的CLL患者在疾病早期得到诊断。2008年，国际慢性淋巴细胞白血病工作组（IWCLL）提出了新的CLL诊断尺度，即以外周血B淋巴细胞相对计数而不是淋巴细胞绝对计数≥5×109/L为根本请求。CLL的诊断与鉴别诊断须临床结合血常规、外周血或骨髓细胞状态学（必要时淋巴结、脾脏活检病理形态及免疫组织化学检查）、流式细胞术免疫分型、染色体核型分析[包含荧光原位杂交（FISH）检查]及生物学检查。

　　早期CLL患者常无CLL相干症状、体征，血惯例血红蛋白及血小板畸形、但白细胞计数不同水平增多伴淋巴细胞比例显明增高时应引起足够器重，并给予进一步检查。外周血涂片（CLL的诊断不必定进行骨髓穿刺涂片或骨髓活检）是CLL诊断的基础检讨，CLL血象以成熟小淋巴细胞为主，伴特点性的涂抹细胞（计数通常＞30%，且仍是预后良好的标记，其余慢性B淋巴细胞增殖性疾病常无此种细胞）；幼稚淋巴细胞计数常＜2%，若其在淋巴细胞中的比例≥10%及≤54%，则为CLL的变异型（CLL/PL），≥55%则诊断为成熟淋巴细胞白血病（PLL）。须注意的是，对幼稚淋巴细胞比例较高的患者，应留神消除套细胞淋巴瘤（MCL，特殊是淋巴细胞计数十分高时）、边沿区淋巴瘤（MZL）甚至急性淋巴细胞白血病。

　　流式细胞术免疫表型分析是诊断CLL的最重要检查，须强调的是，分析所用的单克隆抗体至少应包括名义免疫球蛋白（sIg，κ及λ）、CD5、CD19、CD23、FMC7、CD20、CD22等。流式细胞术确认CLL细胞的克隆性是CLL诊断的必要条件，断定标准为κ/λ的值＞3:1或＜0.3:1，或sIg-CD19+细胞占CD19+细胞的比例＞25%，sIg+则提醒为成熟B淋巴细胞。另外，除注意抗原表达的阴性或阳性外，还须关注表达强弱，对于免疫表型不典范或免疫表型积分＜4的患者，应进一步与MCL、MZL等鉴别，最近文献报道CD200（在CLL中高抒发）、CD148（在CLL中低表白）对CLL与MCL、MZL等的鉴别具有一定价值。若表达CD34、TdT等干细胞或祖细胞标志，即便形态学为成熟小淋巴细胞也应诊断为急性淋巴细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤。当然，流式细胞术还能检测ZAP70、CD38、CD49d等预后标志物及渺小残留病（MRD）。

　　在CLL中，染色体核型剖析或FISH主要用于检测17p-（p53基因缺失）、11q-（ATM基因缺失）等预后标志，t（11；14）是MCL的特征性标志，有助于与CLL辨别。生物学检查对CLL的诊断价值不大，核苷酸聚合酶链式反映（PCR）检测IgH、IgL重排能够确认克隆性，该方式也常用于检测p53基因、IGHV基因渐变等预后相关标志物及MRD。对于难以确诊的病例，应尽量进行淋巴结、脾脏或骨髓活检及免疫组织化学检测，如MCL细胞CCND1阳性。

　　CLL诊断后，依据患者是否具备治疗指征决议其是否须要尽快治疗，切忌适度治疗。对治疗指征的准确懂得有几点须注意：①“动态”比“静态”更重要，应强调进行性贫血及血小板减少、进行性淋巴细胞增高、进行性肝脾或淋巴结肿大等症状，如患者血小板计数为80×109/L，若按临床分期属晚期，须尽快治疗，但若无其他治疗指征，咱们还是亲密察看；②淋巴细胞的动态变化只有在外周血淋巴细胞计数≥30×109/L时才实用；③普通以为，淋巴细胞绝对计数不是治疗的指征，目前也缺乏足够的支撑计数为多少时才开始治疗，目前国内外，淋巴细胞计数为（200~300）×109/L以上或有白血病淤滞症状（该症状临床上很难掌握）时开端治疗，并应尽可能追溯患者既往血常规，懂得变更法则，防止耽搁治疗；④盗汗是指透湿性出汗。对于无治疗指征的患者，每隔2~6个月随访，无需太频繁。

　　对于拥有治疗指征的患者，应根据患者的临床生物学特征分层治疗，首先，患者应进行全面检查,增强SOD活性和耐力，明白是否“适合”积极治疗，“适合”患者的要求是疾病累积积分（CIRS）＜6及肌酐肃清率≥70ml/min，患者春秋不是决定因素，“适合”的70岁以上患者对踊跃治疗[如氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）方案]的疗效（短期或长期）及不良反响与＜70岁的患者无明显差别。对所有身材适合的患者应采取FCR等方案积极治疗，其他患者则根据情况采取减低剂量或不良反应较小的化疗±利妥昔单抗，或最佳支持治疗；其次，治疗（包括一线治疗及难治和复发的CLL治疗）开始前，推荐常规FISH检测17p-及11q-，根据其成果采用相应的治疗策略；最后，对于复发难治的患者，还应斟酌对既往治疗的反应及疾病进展时间等，正常来说，既往接受化疗者连续缓解时光＞1~2年，或既往接收免疫化疗者的持续缓解时间＞2~3年时，则可反复之前的治疗；较短时间内疾病进展者须转变治疗方案。

　　与氟达拉滨+环磷酰胺（FC）方案比拟，FCR方案一线治疗“适合”的CLL患者不仅可提高总的客观有效力（ORR）、改善无进展（PFS），无论是回想性还是最近的前瞻性研究均显示，FC方案联合利妥昔单抗可显著延伸CLL患者的总（OS）期。癌症与白血病研究组B（CALGB）的回顾性研究也显示，利妥昔单抗联合氟达拉滨（FR）较氟达拉滨（Flu）单药可显著改善患者OS，因而，化学免疫治疗已成为CLL的首选治疗策略，其中FCR为标准治疗方案。

　　对于具备某种并发症、器官功效侵害或体能状况降落的患者，则应抉择低强度治疗，目前重要推举低强疗联合利妥昔单抗（R），如减低剂量的FCR、苯丁酸氮芥±R、苯达莫司汀±R、来那度胺±R等。近几年，多少项国际性多核心临床研讨显示，传统药物苯丁酸氮芥±R是治疗该类患者的主要计划，因为苯丁酸氮芥应用便利（口服）、副作用小及价廉，特别合适于年纪较大或个别情形较差的，或经济前提不好的患者。

　　最近，因为对微及BCR等信号通在CLL发病、病情进展中的作用不断得到意识，作用于微及各种信号通的药物陆续研发并用于CLL治疗，并初步显示对难治跟复发CLL存在较好疗效，特别是对于淋巴结显著肿大、p53基因异常的患者，此类药物（结合其他不同机制的药物疗效可能更佳）可能取得较好疗效。基因工程润饰的T细胞治疗难治CLL初步显示诱人疗效。一直研发的单克隆抗体也用于CLL治疗。异基因造血干细胞移植，特别清髓移植可能是目前治愈p53基因异样及难治CLL的独一手腕。

　　白细胞寿命我们有理由信任，随着CLL发病机制的不断说明及其相应药物的不断研发，联合多种作用机制药物的治疗策略终极将明显改良CLL患者的预后，甚至使CLL成为一种可治愈的疾病

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