曲折的伯基特治疗经历

小沈

10.伯基特淋巴瘤
10.1诊断（治疗前检查）
基本检查：
体检（注意全身浅表淋巴结，包括韦氏环和肝脾大小）
体力状态（PS）
B症状
血常规
血生化（包括肝肾功能及电解质，注意尿酸水平）
LDH
乙肝病毒检测，HBV-DNA（必要时）
HIV
β2-微球蛋白
胸部、腹部、盆腔增强CT
腰椎穿刺
骨髓活检或穿刺
LVEF检测
可选：
PET/CT
颈部CT

10.2治疗原则
1．主要采用密集短程的化疗方案，包括高剂量的环磷酰胺（或异环磷酰胺）、中枢神经系统预防，包括鞘内注射治疗（甲氨喋呤和/或阿糖胞苷），高剂量甲氨喋呤和/或阿糖胞苷。
2．注意预防肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS），进行水化、碱化和降尿酸治疗，定期监测肾功能和血电解质情况。
3．可以用利妥昔单抗治疗

10.3建议化疗方案
   Hyper-CVAD方案±R
   1，3，5，7疗程
CTX  300 mg / m2，bid，iv，2h，d1-3， Mesna保护
VCR  2mg ，iv，d4,11
ADM 50mg/m2（或E-ADM 80-100 mg/m2或THP 50mg/m2 )iv 2h d4
DXM  40 mg  iv或po，d1-4 , 11-14
2，4，6，8疗程
MTX  1 g / m2，iv，24h，CF解救，d1
Ara-C  3 g / m2，bid，iv，2h，d2-3
所有疗程均G-CSF支持
三周重复
每疗程中枢神经系统预防
MTX   12mg， IT，d2
Ara-C  100mg，IT，d7   
   利妥昔单抗 375mg/m2
三周重复

   CODOX-M/IVAC±R   
   1，3，5，7疗程
     CTX 800mg/m2 d1，200mg/m2 d2-5
ADM 40 mg/m2 d1
VCR 2mg d1，8
MTX 1200 mg/m2 1小时，继之以240 mg/m2/h 连续23小时，亚叶酸解救 d10
IT Arac 70 mg/m2 d1，3， MTX 12mg d15
IVAC
2，4，6，8疗程
IFO 1500 mg/m2 /d，d1-5，Mesna解救
VP-16 60 mg/m2 /d，d1-5
Arac 2000 mg/m2 ,每12小时一次，共4次，d1-2
IT MTX 12mg d15
  所有疗程均G-CSF支持，三周重复
利妥昔单抗 375mg/m2，三周重复

10.4治疗：
初治低度危险患者（LDH正常，腹腔病变完全切除，或者只有单一腹腔外病灶）化疗或者参加临床试验。化疗可采用CODOX方案应用3次，或Hyper-CVAD方案需交替4次。达到完全缓解的患者进入临床随访。未达完全缓解的患者进入临床试验或个体化治疗。
    初治高度危险患者，化疗或者参加临床试验。化疗方案采用CODOX-M/IVAC方案交替4次，或Hyper-CVAD方案需交替4次。达到完全缓解的患者进入临床随访，或进入临床试验进行强化巩固治疗，未达完全缓解的患者，参加临床试验或个体化治疗。
    复发患者可以参加临床试验、个体化治疗或予以最佳支持治疗。
    临床试验治疗应当包含自体造血干细胞移植支持的大剂量化疗。

随访：治疗完全缓解的患者，在第1年每2月复查，第2年每3月复查，以后每6月复查。


上面的10.3建议化疗方案，跟下一节10.4治疗。。。周期是不一致的？

小沈

有些糊涂了。。。

per2008

这个，俺没研究过，呼唤其他战友吧。
你列举的 Hyper-CVAD方案与我刚给你的原文相近，是8个疗。文摘中没有具体给药方案，全文中有，涉及给药方案的文字我也挑了出来供参考。
至于CODOX-M/IVAC的8个疗方案，除你提到的复旦方案外，我就没有关注到有其他出处了，我所注意到的都是4个疗。

小沈

per2008 发表于 2013-5-6 21:40
这个，俺没研究过，呼唤其他战友吧。
你列举的 Hyper-CVAD方案与我刚给你的原文相近，是8个疗。文摘中没有 ...

真是麻烦Per2008了，你给的文档下载了。
因为到底是4个疗，还是8个疗，我要有依据，才好跟医生沟通。
这个帖子里，也有几个战友，各个疗数又不一样，有6个疗的，也有4~6个疗的。难道可根据每个病人的状况。

per2008

又瞄了眼刚才那篇文献，没有谈及缩减疗程问题，只有减少剂量问题。
从这篇文章看，Hyper-CVAD所谓的8个疗其实也相当于4组，即奇数的4个是CVAD，偶数的4个只有MTX和阿糖胞苷，均配合有解救治疗。剂量我没算，看给药方案与你写的10.3方案基本一致。

交流伯基特

我刚刚查到，2012NCCN第189页有如下讨论伯基特治疗方案的文字（以前看过，细节没记住，同时原已有理解为共4个疗程的默认前提）：
     由 Magrath 等提出的 CODOX-M（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、大剂量甲氨喋呤）与 IVAC（异环磷酰胺、依托泊苷和大剂量阿糖胞苷）交替的治疗方案非常有效。除了大剂量全身甲氨喋呤和阿糖胞苷外，两个周期（摘录者注：应指A和B这2个周期）都包括 CNS 预防性治疗的鞘内化疗（阿糖胞苷或甲氨蝶呤）。在经过4 周期 CODOX-M/IVAC 方案治疗的初治患者[n=55，BL 或伯基特样淋巴瘤（BLL）；n=11，DLBCL]的更新结果中，1 年无事件生存（EFS）率为85%。
      在一项 II 期国际研究中，Mead 等人评估了改良 CODOX-M/IVAC 方案对成人 BL 患者（n=52 位可评估）的治疗作用。低危患者（n=12）接受改良 CODOX-M（3 周期），高危患者（n=40）接受改良CODOX-M 和 IVAC（4周期交替）。低危患者 2 年 EFS 和 OS 分别为 83%和 81%，而高危患者EFS 和 OS 分别 60%和 70%。改良 CODOX-M/IVAC 方案对高危 BL 患者（n=42）的治疗作用在后续临床试验中得到确认，该试验报告 2 年无进展生存率（PFS）和 OS 率分别为 62%和 64%。改良 CODOX-M/IVAC 方案±交替 IVAC 在 BL 或类似伯基特淋巴瘤的老年患者（n=14）和 HIV 相关 BL 患者（n=8）也有疗效，并被很好耐受 。鉴于大多数 BL 病例是CD20 阳性，近期对抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗加入该强化化疗方案进行了研究。一项较小规模的研究在 BL 或未分类的 B 细胞淋巴瘤患者（n=15）中，对 CODOX-M/IVAC±利妥昔单抗进行了评估，结果显示 5 年PFS 和 OS 率均为 87%。一项大型回顾性研究中，BL 患者（n=80）接受CODOX-M/IVAC±利妥昔单抗，结果显示增加利妥昔单抗的患者中，3 年EFS 和 OS 率分别为 74%和 77%；没有增加利妥昔单抗的患者中，3 年 EFS和 OS 率分别为 61%和 66%。尽管观察到增加利妥昔单抗后出现结局改善的趋势，但是统计学上的差异并不显著。

应该说，这已是非常权威的说明了。
上海肿瘤的1，3，5，7疗程和2，4，6，8疗程，本意可能是表明交替之意，当然如果高危患者由于需要追加巩固治疗时，按此延续到5、6。。。等疗程。也许正是因为如此，产生了误读。

交流伯基特

另外，我的帖子中，择要翻译了2012NCCN附录的参考文献的摘要，其第525号文献部分如下：
525。CODOX-M和CODOX-M与IVAC交替治疗成人伯基特淋巴瘤的国际化评价：英国淋巴瘤组LY06的研究成果。 2002
证实了CODOX-M与IVAC具有良好疗效。入组52人（低危患者12人，高危患者40人）。低危用3个CODOX-M，高危用交替的4个CODOX-M/IVAC。41人完成协议治疗，但毒副反应严重，尤其是骨髓抑制及粘膜炎。2年无事件生存率，低危为83.3％，高危为59.5％。
关于疗程数的那部分原文是：
A phase II study where: (i) low risk (LR) patients were treated with three cycles of modified CODOX-M; and (ii) high risk (HR) patients received treatment with four cycles of alternating modified CODOX-M and IVAC chemotherapy.
没有译错。改良的CODOX-M估计即指我们现在所说的标准方案（MTX为每平方米3g，而不是原来的儿童用的5g）。

hbdlljj

昨天去医科院天津血液病医院咨询了一下，邱录贵主任，建议做移植，主要原因是已经采了干细胞，做移植的费用和再做3次化疗的费用基本相当，至于哪个疗效更好，没法评价。但是回来仔细想想移植的费用远远高于化疗，我家属大约需要再做3次化疗，除了美罗华，其它费用基本都是能按85%报销，而移植动员、采干花了5万多就不说了，进仓移植估计还得至少十万（含两次美罗华），其中能报销的费用估计三四万左右，还得适当考虑下。还有阿糖的用量，国内医院很少有用3g/m2的，一般都是用2g/m2,有的肿瘤医院担心血液毒性的副作用，用1g/m2。北肿移植预处理用的是BEAM方案：

			备注
HYPER CVAD	A	CTX 300 mg / m2，bid，iv，2h，d1-3， Mesna保护 VCR 2mg ，iv，d4,11 ADM 50mg/m2（或E-ADM 80-100 mg/m2或THP 50mg/m2 )iv 2h d4 DXM 40 mg iv或po，d1-4 , 11-14	CTX总量为1.8g/m2
	B	MTX 1 g / m2，iv，24h，CF解救，d1 Ara-C 2 g / m2（国内用量），bid，iv，2h，d2-3 所有疗程均G-CSF支持	总量： MTX 1 g / m2 Ara-C 8 g / m2
BEAM		卡莫司汀（BCNU） 300mg/m2, d-6，阿糖胞苷（Ara-C）200mg/m2,d-5~d-2，依托泊甙（VP-16）150mg/ m2,d-5~d-2，马法兰（Melphalan） 140mg/ m2,d-1。	总量： 卡莫司汀：0.3g/m2 阿糖胞苷 0.8g/m2 依托泊甙 0.6g/m2 马法兰：0.14g/m2

      难道我是门外汉，怎么感觉没比hyper的B方案强多少，我们再做B、A、B，貌似化疗强度不亚于做移植了。期等高人指点。

hbdlljj

家属是术后做的化疗，术后只有髂血管旁数个2cm左右的肿大淋巴结（疑似病灶累及），肿瘤负荷很小，估计她可能两个R-CHOP就已经没有病灶了，只不过我们当时并没做检查。4个R-CHOP后做的PET没有发现病灶，我现在想着再做hyper-cvad/MA，做B、A、B、B、A、B，其中3个B，Arc-C的量为2g/m2，1个为1g/m2(北肿瘤做)，咨询了克晓燕（北医三院）、洪小南（复旦大学肿瘤医院）、邱录贵（医科院天津血液病医院）、段明辉（北京协和）大夫们也说不出做移植的疗效会强过再巩固3个B、A、B，洪小南、段明辉甚至认为这么多hyper-CVAD的药量强度，绝不亚于移植了。我现在基本上倾向于再做3个B、A、B，结束治疗，美罗华用足8个，不做移植。因为移植，1、采集的干细胞中是否会有肿瘤细胞残留是个未知数；2、费用要比化疗至少多5万（报销后）；3、治疗过程中本身用的就是高强度方案了；4、移植的副作用要远大于化疗；5、采集出来的干细胞储存起来备用，也可谓进可攻，退可守了。 祝我家美女早日康复！也祝各位病友早日康复，永不复发。

小沈

hbdlljj 发表于 2013-5-9 14:27
家属是术后做的化疗，术后只有髂血管旁数个2cm左右的肿大淋巴结（疑似病灶累及），肿瘤负荷很小，估计她可 ...

荷兰-比利时血液肿瘤协作组(HOVON)的研究表明大剂量加强诱导化疗（强的松、环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、米托蒽醌、无大剂量甲氨喋呤或大剂量阿糖胞苷）继以BEAM和自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗用于初治成年BL、类伯基特淋巴瘤或B-ALL患者的可行性537。在BL/类伯基特淋巴瘤患者（n=27）中，81%的患者取得CR，11%的患者取得PR；5年EFS和OS率分别为73%和81%537
这段话摘自NCCN2012第三版。这里有提到效果。
楼主家的彩虹已经采取了4个R-chop，而且已经没有发现病灶了。那就是对化疗还是敏感的，再做3个H中的BAB也是维持了。H的B方案，也是比较强的。。您自己思考的5个点，还是很有道理的，

per2008

hbdlljj 发表于 2013-5-9 14:27
家属是术后做的化疗，术后只有髂血管旁数个2cm左右的肿大淋巴结（疑似病灶累及），肿瘤负荷很小，估计她可 ...

几个观点，纯属讨论，不当之处见谅。
首先，所提的的伯基特化疗方案都是适合作为初治方案，作为后续的预防性方案是否适合和必要，是否值得思考；
其次，伯基特的特点应该是生长迅速，常导致CHOP甚至R-CHOP化疗中病情进展，楼主家遇到的问题似乎与这个不符；
第三，真正的伯基特发生中枢问题的几率很高，不进行中枢预防给药意味着更高，而手术本身带来的不是受益而是风险，楼主家却没有因手术出现意外，不知说明了什么。
一切的怀疑均是认定她就是最严重的伯基特，但如果这个怀疑有较大疑问呢？病理是否有必要再重做，哪怕寄到国外有能力的实验室测试，也比尝试风险那么大的化疗强。
祝一切如意！

hbdlljj

per2008 发表于 2013-5-9 22:06
几个观点，纯属讨论，不当之处见谅。
首先，所提的的伯基特化疗方案都是适合作为初治方案，作为后续的预 ...

病理已没有什么疑问，一是免疫组化支持伯基特，二是临床症状，发病部位在回盲部，KI67 90%。三是即便是弥漫大B，KI67 90%，按hyper-CVAD/MA治疗，对预后也有好处。全部治疗过程就是4个R-CHOP，hyper-CVAD的B、A、B、B、A、B，基本上就是4个R-hyper-CVAD/MA，只是由于前4个是R-CHOP，战线有点长了！

蓝摩羯

我也咨询过医生关于指南上面的方案，医生说其实指南是相对过时的东西，而且对中国人的体质并不一定适合，所以他们在临床当中并不会照章用指南，而是根据每个病人的实际情况来考虑。

per2008

hbdlljj 发表于 2013-5-10 08:57
病理已没有什么疑问，一是免疫组化支持伯基特，二是临床症状，发病部位在回盲部，KI67 90%。三是即便是弥 ...

免疫组化的哪几个指标就肯定是伯基特了？看起来只支持介于大B和伯基特之间的类型啊。
回盲部与伯基特之间没有直接关联吧，但这个部位做手术应是必要的。
化疗要的是突击剂量而不是持续剂量，这种累加的观点我不认为正确和有意义。单次大剂量的意义很大，但由于其过于接近中毒量，病人又有个体差异，医院更没有做随行的血药浓度检测，导致不少医生在剂量掌握上求低限。化疗注意点中强调的累积药物剂量主要针对的是毒性问题，尤其是蓄积毒性和毒性叠加问题。

回到NCCN，其中的表述是这样的：
“特点介于DLBCL和BL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤以及“双重打击”B细胞淋巴瘤患者的治疗没有得到过很好的研究”。
我也没有看到后期补做强化疗与预后之间关系的表述。目前方案的重点都是针对的主要是难治者，在下面这段文字中“最近的一项前瞻性研究在初治BL患者（n=29）中对剂量调整的EPOCH+利妥昔单抗(DA-EPOCH-R)方案进行了评估536。在中位随访时间为57个月时，该方案的EFS和OS率分别为97%和100%。该研究观察到非常好的结局，可能反映出纳入的低危患者多于其他研究，其中约半数患者的LDH水平正常。”可以看出，在这个偏弱的化疗方案下，LDH水平等低危标志才是预后的关键。

hbdlljj

per2008 发表于 2013-5-10 11:47
免疫组化的哪几个指标就肯定是伯基特了？看起来只支持介于大B和伯基特之间的类型啊。
回盲部与伯基特之间 ...

对于是否是介于大B和伯基特之间的类型，一开始我也有疑问，周小鸽做病理时，我也提出了我的疑问，C-MYC出了结果他仍然支持伯基特，北肿瘤病理会诊也是伯基特，应该是结合免疫组化、镜下切片显像还有临床综合做出的判断，当然这个没有100%的标准，只能是更倾向于哪一个。回盲部是伯基特的高发部位，这是北肿瘤宋玉琴和医科院天津血液病医院邱录贵的共同看法，我查阅相关资料，也有类似描述。  
至于突击剂量，由于之前误诊，现在改成高强度方案，只能多做两个hyper-CVAD方案或者自体移植补就，这样肯定对预后有积极意义，因为只有一次治疗机会，只能尽全力了，不能留任何遗憾。
误诊发生在协和，当时他们整个科室开会商量方案，定的将方案改成hyper-CVAD，4R-CHOP后，再做6疗程化疗。原先想着最后3个方案改成CODOX，但邱录贵建议最好别改，克小燕也支持接用hyper-CVAD方案，所以就还用原先的方案了。

per2008

蓝摩羯 发表于 2013-5-10 11:42
我也咨询过医生关于指南上面的方案，医生说其实指南是相对过时的东西，而且对中国人的体质并不一定适合，所 ...

同样也没有依据证明我们这样修改方案后比推荐方案的效果更好，这个，很令人迷惑。人种、年龄是个问题，这个在药物上市前的临床试验中本来就是研究内容，但哪篇文献也没用说体质问题，当然肝肾等功能除外。
美国是人种复杂的国家，所以人种试验乃至肝代谢差异是其药物研究中的必要文件，西方医学很讲实证的。

交流伯基特

楼主又发了一个好帖《发病比例小的淋巴瘤治疗为什么要走这么多弯路？》，这是楼主钻研的又一重要成果。
https://www.house086.com/thread-7431-1-1.html
该帖主要内容是，在北医三院用R-HYPER-CVAD的B方案，输阿糖苞苷（2g/m2）时，是12小时滴完，而不是NCCN指南上的2小时滴完。根据药动力学，大剂量阿糖苞苷只有快速滴注，药物方能快速大量进入肿瘤细胞，否则可能效果小或许还会耐药。当然医生有他的理由和考虑。
不过我以为按规范（NCCN指南）做为宜、为妥。Per2008兄指出过：国外做剂量调整需要纳入试验和被批准，它多由大型研究机构主持完成。我想，同理，用药方式改变也应有理论或实践证明，并取得专家共识，不能某个医生主观认为如何就是如何，毕竟原有的规范取得了治疗的好效果，是基于证据的专家共识。按NCCN，日本伯基特治愈率不就很高吗？按NCCN，亚洲人弥漫大B疗效不也和西方人相似吗？自以为是改动的，你的治愈率提高了吗？

对高侵袭性的，用CODOX-M的极少，绝大多数用CODOX-M/IVAC或hyper-CVAD，它们的B方案都涉及阿糖苞苷，其用药方式这一细节应引起使用者重视。

交流伯基特

      洪飞曾经语重心长、点到为止地告诫我们这些家人：“做一个聪明的患者，多学一点，少走弯路” 。代价何止是弯路，它很可能导致难治、复发，甚至是生命，例子已经不少了。从家人们的众多发帖和经历中，我对洪飞的忠告有了更深切的理解。
      本人前几天曾发帖一篇，《（转载）纽时：中美医疗差距在哪里？》。作者是北京协和医院妇产科副主任医师龚晓明，其年龄、经历、地位与淋巴瘤界的北京肿瘤医院宋玉琴相似，看来他们就相当于美国的非资深的专科医生。对业内专家的此文我理解为，国内医院、医生之间的水平差异很大，大多数专科医生不合格，而且对同一疾病没有统一的治疗规范，即便有执行起来往往走样。他认为原因在于年轻医生的培训体系。我想至少还有两点，一是医学生的选材上有差距。看到此文后我作了了解。美国的医学院招收的是有化学、生物等背景的大学毕业生，再学4、5年（相当于我们的硕博连读）。由于招收人数年年有限，录取的都是好学生。其他国家，如澳大利亚的医学院招收高中毕业生，成绩在全国前1%的方有资格报考（牙医、宠物医生适当放宽）。二是医生的职业道德较好。这有社会和个人原因。仅从个人经济因素来说，医学院学费很高，由于以后医生的收入高，政府不资助，家长也没有支付学费的义务，只能学生个人贷款。毕业后经过住院医生、专科医生的多年培训，大约到40岁甚至更晚才能获得专科医生的资格。大部分自己开诊所，还要租场地、买必需的仪器设备，都要贷款，病人就是顾客，还有来自外部的监督和问责，能不客客气气、兢兢业业吗？

      完全相信、交给医生在我国显然不可取，德、艺有4种组合，如果我们碰到德艺双馨的医生纯粹是运气。我们不是要怨天尤人，而是要搞清我们原来并不了解的情况，从而面对现实的医情，去主观努力，争取好结果。尽心尽力了，我们不会留下无穷的的自责和后悔。
      我们有一些好榜样。Per2008战友，从事药学，造诣很深，在医界的人脉也可想而知，到我们这个家不久，就发了讨论NK/T治疗途径的深度帖，不仍然经常深夜还在研究吗？楼主众多波折、辗转多家医院，寻求最好的治疗和效果。他悉心钻研、多方打听，毅力、能力和深度、广度是我们伯基特家人之最，若不如此疗效和预后真难以设想。伯基特家人中的小沈战友，经钻研，用有深度的专业语言与医生交流和探讨，治疗得以掌握和把控。

hbdlljj

现在想来，4个R-CHOP发现在误诊后，最好的治疗方式就是将方案换成日本改良的R+CODOX/IVAC，2个CODOX，2个IVAC，然后结束治疗，移植是绝对不用考虑的。只是因为这是北京啊，北京这么多医院，大夫很少主动会用这么强的方案，即便用大多是发生耐药情况了才会考虑上这种方案，一般都是用hyper-CVAD.