Q1:套细胞淋巴瘤的临床特征
套细胞淋巴瘤它现在发病率不是很高，仅占非霍奇金淋巴瘤的6%。尽管如此，但套细胞淋巴瘤在临床上、病理上、遗传学上都有它自己的特征，因此WHO分型当中是B细胞淋巴瘤当中的一个独立的亚型。除此以外，套细胞淋巴瘤它还兼顾有侵袭性淋巴瘤的生物学特征，以及惰性淋巴瘤的不可治愈性。因此，套细胞淋巴瘤在临床上它的预后比较差，总生存是小于三年，这是之前的一个概念。那近十几年来套细胞淋巴瘤的治疗有了很大的进展，这也是今天我们重点分享的内容。
套细胞淋巴瘤它在临床上特征主要它是一个老年男性为主的疾病，中位发病年龄在65岁以上，它的男女比例是2-3：1的比例。它的临床上更大的特征是以淋巴结肿大为主要表现，90%的病人都表现为淋巴结的肿大。除此以外还有结外病变的侵袭，这些结外病变主要累及骨髓、外周血、脾脏、胃肠道以及中枢神经系统。由于结外病变的累及，所以在临床就诊的时候分期都比较晚，一般初诊的时候三期的病人达到了80%以上，这是套细胞淋巴瘤比较主要的临床上的特征。在病理上的话它有这样的特征，也属于小B细胞淋巴瘤范畴之内，但是它在病理上包括经典型和变异型；变异型当中又包括了四个亚型，这四个亚型当中有一个母细胞变异型。这个母细胞变异型与套细胞淋巴瘤的预后有着密切的相关性，因此我们在治疗套细胞淋巴瘤的时候要注意它的母细胞变异型的比例。除此以外，在遗传学上也有它的特征，90%以上的病人会伴有11和14号染色体的易位，这个易位导致了11号染色体上CyclinD1的高表达，一方面是套细胞淋巴瘤诊断与其他小B细胞淋巴瘤的鉴别要点，另一方面也是它的发病机制，同时也是它治疗的一个靶点。
Q2:套细胞淋巴瘤影响预后的因素
根据以上这些特征，诊断了套细胞淋巴瘤之后，在套细胞淋巴瘤治疗之前，我们就要对套细胞淋巴瘤的预后进行评估。依据国际淋巴瘤的IPI评分指数，目前结合套细胞淋巴瘤的特征，也形成了套细胞淋巴瘤自己的预后评估体系称为MIPI。重点包括以下四个方面的因素：第一就是年龄；第二是体能状态；第三是乳酸脱氢酶；还有就是外周血白细胞数增高。依据这四项指标改变程度的不同，所积的分不同，将套细胞淋巴瘤分为三个不同的危险组：低危、中危和高危。那这三个危险组当中，高危组总生存是小于三年的，低危组在形成这评分基础的时候还没有达到。因此这个评分系统很适合套细胞淋巴瘤的预后的评估。目前随着分子病理的进展，套细胞淋巴瘤的预后评估体系又有了新的改变，形成了生物指标的预后评估体系。这些生物指标重点：一是包括肿瘤细胞的增殖指数，另一方面也包括Ki67，还有就是基因的突变，比如说Tp53基因的突变，还有17号染色体的缺失等等。结合这些生物指标，目前也形成了套细胞瘤的生物预后评估体系。但是由于各家医院cutoff值不能够很好的去界定，因此套细胞淋巴瘤的生物预后评估体系也只是在临床前研究进行应用，没有广泛的应用于临床。
Q3:套细胞淋巴瘤的治疗方案概况
那么在套细胞淋巴瘤的治疗前我们要高度注意一个问题，那就是对惰性套细胞淋巴瘤的一个理解。那么惰性的套细胞淋巴瘤与经典型套细胞淋巴瘤的治疗是完全不同的，这一部分惰性的套细胞淋巴瘤有一部分病人是可以观察等待的。惰性套细胞淋巴瘤它具有什么样的特点？包括以下这样几个方面。首先它以白血病的形式来表现，多表现在白细胞是否增高。另一个方面它是以脾大为主要表现，多半是脾脏增大，而淋巴结没有增大。同时惰性的套细胞淋巴瘤，还有它多半不伴有染色体的异常，特别是Tp53基因的缺失；同时它多伴有免疫球蛋白重链基因的重排。另外它的Ki67是低增殖的，一般是小于30%。同时SOX11是不表达的，一般是阴性的。那么具有这样一些特征的套细胞淋巴瘤我们要注意它是一个惰性的套细胞淋巴瘤。临床上我们鉴别了惰性的套细胞淋巴瘤，其他的就是侵袭性套淋巴瘤，也叫经典的套细胞淋巴瘤。
套细胞淋巴瘤到目前来讲，它的治疗并没有标准的一线的治疗方案。那么主要是依据年龄、是否有并发症、是否适合高强度治疗来进行分层治疗。那这个分层治疗和之前的治疗概括起来讲整个治疗的演进过程包括这样四个方面：第一方面就是美罗华前时代，套细胞淋巴瘤的治疗是应用CHOP方案作为套细胞淋巴瘤治疗的基础；基础的CHOP方案治疗套细胞淋巴瘤，治疗效果不是很好。之后是CD20单克隆抗体应用于CD20阳性的B细胞淋巴瘤的治疗，包括套细胞淋巴瘤。那么美罗华的应用，改变了套细胞淋巴瘤的近期疗效，但是对它的远期PFS和OS并没有获得很好的改善。之后的话，进行了套细胞淋巴瘤的分层治疗，对那些年轻、没有并发症，可以耐受高强度治疗的这一部分病人应用高强度的治疗，也就是在一线联合了美罗华的基础上，采用增强方案。这个增强方案重点强调的是含有大剂量阿糖胞苷的增强方案。应用了含有大剂量的阿糖胞苷的增强方案使套细胞淋巴瘤的治疗，它的远期疗效获得了提高。那之后又对这一部分病人，一线又应用了自体造血干细胞移植的巩固治疗，在这个基础上使套细胞淋巴瘤的治疗整体也获得了一个进步。这些效果概括起来讲就是这样的：CHOP方案的治疗对于套细胞淋巴瘤整体的话，它的CR率是小于15%，总体反应率也就在30%左右，生存是小于3年。在这基础上，联合了美罗华的RCHOP方案改善了套细胞淋巴瘤的近期疗效，包括它的总体反应率和CR率，总体反应率最高可以达到90%，CR率达到了30%以上，但是远期的PFS和OS没有明显的改善。在这个基础上，一线应用了增强的方案，增强的方案当中强调的是应用含有大剂量阿糖胞苷的增强方案，它的代表方案是MD安德森Hyper-CVAD方案；应用了这种含有大剂量阿糖胞苷的增强方案，进一步改善了套细胞淋巴瘤的远期疗效，包括PFS和OS，使得三年的OS提高了70%以上。那在此基础上，又在一线应用了自体造血干细胞移植的巩固治疗，进一步使它的远期疗效OS，使得5年的OS也提高到了70%以上。
尽管我们应用了这样几个改进，第一个就是应用了CD20单克隆抗体，第二个就是应用了增强方案，还有大剂量阿糖胞苷，第三个就是一线应用了自体造血干细胞移植，确实是使套细胞淋巴瘤的远期疗效获得了提高，与之前的总生存小于三年现在提高到了总生存大于五年。但是移植的这种病人，在几年以后又有一半的病人又出现了复发，这些复发的病人他的生存预后就很差，基本在一年之内就出现了死亡。
Q4:套细胞淋巴瘤年轻患者的分层治疗
之前的话，我们说了套细胞淋巴瘤分层治疗主要是依据年龄、是否有并发症、能否耐受高强度治疗而分为两组。第一组病人是年龄小于65岁，没有并发症，可以耐受高强度治疗，也就是年轻的病人，这样的病人治疗的话，一线的选择是应用了联合CD20单克隆抗体的，含有大剂量阿糖胞苷增强方案的，这种方案来进行诱导；同时一线进行了自体造血干细胞移植。目前这种治疗是年轻病人的一线优先的选择。
Q5:套细胞淋巴瘤老年患者的分层治疗
对于年龄大于65、含有并发症、不能够耐受高强度治疗的这一部分病人，他们的治疗是怎样选择呢？这一部分的治疗首先是联合CD20单克隆抗体美罗华，那么化疗方案是几个方案当中进行比较，看哪一个方案更加优选。首先是RCHOP方案对比RFC方案：RFC的方案当中氟达拉滨是嘌呤类似物，它用于小B细胞淋巴瘤的治疗获得了很好的疗效。那么套细胞淋巴瘤它具有惰性淋巴瘤的这种不可治愈性，因此氟达拉滨也以联合的方案，就是RFC方案治疗套细胞淋巴瘤。这个临床研究最初的设计是期待着RFC方案会优于RCHOP方案，但治疗的结果，四年随访是RCHOP方案优于了RFC方案。为什么？主要是RFC方案的毒副作用特别大。因此针对老年的套细胞淋巴瘤，就是不能够耐受高强度治疗的这一部分病人，如果是RCHOP方案和RFC方案进行对比的话，那么RCHOP方案是优于RFC方案的。之后的话，有一个新药苯达莫司汀应用于临床，主要也是应用于小B细胞淋巴瘤的治疗，其中包括套细胞淋巴瘤的治疗。 苯达莫司汀它是兼顾有烷化剂和嘌呤类似物双重作用的这样一个药物。苯达莫司汀联合美罗华组成的BR方案的话，对于RCHOP方案进行对比，这个临床研究初始设计的时候，是一个非劣效性的临床研究；最后的结果，在基本生存上BR方案是优于了RCHOP方案。另一方面苯达莫司汀副作用很小，所以目前针对老年的病人BR方案是一线的首选方案。但是苯达莫司汀到目前为止，在我国并没有应用到临床上，所以说对于我国的病人，RCHOP由于疗效和副作用方面是优于RFC方案。因此对于我国老年不能耐受高强度治疗这一部分套细胞淋巴瘤的话，其实主要的选择，一线的选择还是RCHOP方案。
Q6:套细胞淋巴瘤的双靶向治疗及新药
去年2015年在新英格兰杂志上发表了一个最新的研究，也就是应用蛋白酶体抑制剂硼替佐米，联合RCAP方案，形成了一个VR-CAP方案，对比RCHOP方案的临床研究。这个临床研究有这样几个特点：第一个它是针对套细胞淋巴瘤当中那些不适合移植的病人；第二个它是一个大的临床研究，病例数达到了489例这样的研究；另外是一个全球的研究。这个临床研究当中，VR-CAP方案当中的话，用万珂替代了RCHOP方案当中的长春新碱，目的是减少它的神经毒性。那么VR-CAP方案对比RCHOP方案，到目前来讲，通过随访了40多个月的情况，无论是在CR率上、总体反应率上、中位的不治疗时间上、中位的反应持续时间上，以及PFS、OS上，联合万珂硼替佐米的VR-CAP方案都明显的优于RCHOP方案。同时它的副作用又没有明显的增加。因此这个临床研究的报道，最后是这样的。目前来讲，针对那些不适合移植的这一部分病人，VR-CAP方案是目前的一个首选的治疗方案。
那双靶向联合治疗，除了VR-CAP方案，也就是用硼替佐米万珂联合RCHOP方案之外的话，还有就是对于那些老年的病人还有一个方案，就是应用来那度胺联合美罗华，都是靶向药物，不应用化疗药物，形成的叫R2方案。应用这个方案用于治疗复发难治的套细胞淋巴瘤也同样取得了很好的疗效，总体反应率达到了90%以上。
现在BTK抑制剂伊布替尼也用于套细胞淋巴瘤的治疗，在复发难治的套细胞淋巴瘤上取得了一个比较好的疗效。单药伊布替尼治疗复发难治的套细胞淋巴瘤，总体反应率达到了68%，CR率达到了21%；27个月的中位随访，PFS是13个月，总生存的话OS是22个月。在这个基础上又应用了伊布替尼联合美罗华双靶向治疗，双靶点来治疗复发难治的套细胞淋巴瘤，这样初步的疗效总体反应率达到了88%，获得了CR率44%这样一个良好的疗效。
Q7:套细胞淋巴瘤维持治疗是否有意义
套细胞淋巴瘤的维持治疗一直也是套细胞淋巴瘤治疗当中比较关注的一个问题。之前的话，套细胞淋巴瘤的维持治疗主要是应用干扰素来维持治疗，但是也没有获得很明显的阳性的结果。从去年的ASH会议上，也就是2015年美国血液年会上对套细胞淋巴瘤的维持治疗做了一个总体的概述：在套细胞淋巴瘤的维持治疗当中，对比不用维持治疗的，无论我们是用美罗华维持治疗，还是用万珂硼替佐米进行维持治疗，还是美罗华联合硼替佐米的维持治疗，都比不用维持治疗在无进展生存、总生存，以及无事件生存上取得了明显的优势。
Q8:如何用美罗华进行维持治疗
这个报道不完全一致。有的是之前密集一点应用，可能三周用一次、四周用一次、两周用一次；也有后期是比较，两个月用一次、八周用一次。所以没有一个特别精确的间隔时间来确定美罗华维持的确定的方案。但是总体来讲，它的维持治疗，一般都是在小于八周内会应用一次美罗华来进行维持，维持的时间一般都是在两年左右。
美罗华维持在套细胞淋巴瘤治疗上的效果是肯定的。之前用过了美罗华，再用美罗华维持是不是会获得很好的效果？这些研究当中，大部分也是之前用含有美罗华的方案治疗之后，用美罗华维持，同样可以获得很好的疗效。要是之前用含有用美罗华的方案进行化疗，之后进行自体造血干细胞移植是不是可以减少美罗华的应用？如果我们不是受经济原因限制的话，在理论上讲不能够减少美罗华的应用，尤其在移植前要多加一剂美罗华，这样可以使采集的干细胞获得净化。原因是因为套细胞淋巴瘤比较容易出现骨髓的侵润，这样的话，对套细胞淋巴瘤净化之后，再进行自体造血干细胞的采集，会为以后的移植得到纯净的干细胞，也会支持自体造血干细胞移植获得很好的疗效。
Q:专家对你说
到目前为止，我专业从事淋巴瘤的临床研究与治疗已经10年之久。在这10年当中淋巴瘤的治疗取得了突飞猛进的进展。一是化疗强度的提高，同时也由于靶向药物的应用。那目前为止，不是单靶向药物，还有双靶向药物的联合应用，使得淋巴瘤的治疗获得了极大的提高。因此我在这里鼓舞淋巴瘤的病人，一定要坚定信念，随着治疗的进展，你们的疾病会获得很大的治愈、很大的提高。希望你们充满信心，迎接新药带来的更大的疗效、更高的益处。
[复制链接]
/1 
窥视卡
雷达卡
发表于 2016-10-10 11:18:08
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
抢沙发
显身卡
