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《原发中枢神经系统淋巴瘤的诊治进展》
赵瑜 周颖 原发中枢神经系统淋巴瘤（Primary Central Nervous System Lymphoma, PCBSL）属于结外侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种特殊类型，占颅脑肿瘤的1%～6%，在NHL中不足1%。其中96%以上为高度恶性的Ｂ细胞淋巴瘤，弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤是其中最常见的亚型，而Ｔ细胞淋巴瘤和低度恶性淋巴瘤仅占1%～4%。由于发病时病变仅存在于脑实质（少数可发生于脑脊膜或眼后），病变取材困难，影像学特征性缺乏特异性，因此诊断有一定难度，而治疗也不靠手术，因此临床医生需提高对本病的认识。 一、病因和易患因素 先天性或获得性免疫缺陷是发生PCNSL的高危因素，如存在慢性炎症性疾病（系统性红斑狼疮、结核、血管性或先天性严重免疫缺陷病等），艾滋病患者或器官移植后接受免疫抑制治疗（如环孢素Ａ和他克莫司）的患者更常发生PCNSL，其中肾移植受者发生率约为2%，心脏、肺或肠道移植受者的发病率可能更高。由于高度活性的抗反转录病毒治疗（HAART）的出现，目前AIDS患者中PCNSL的发生率明显降低。近年来免疫功能正常人群的发生率也不断上升，发病中位年龄多在60～65岁。 二、临床表现及诊断流程 PCNSL与其他颅内肿瘤的临床表现类似，缺乏特征性。可有局灶神经系统损伤的表现如认知缺损、偏瘫、语言障碍、记忆丧失、小脑症状，或头痛、恶心、呕吐等非特异性颅内压增高的表现，少数患者可有癫痫样发作。部分伴有眼部受累患者，表现为视物模糊、疼痛、玻璃体混浊等。脊髓受累时可出现颈背部疼痛及相应脊髓病变的症状和体征。但很少出现一般淋巴瘤常见的全身症状，如发热、盗汗、体重减轻等。 虽然有大约70%以上的患者可发现脑脊液蛋白增高，有一半患者脑脊液中淋巴细胞增多，但由于细胞数少、存在反应性淋巴细胞增多，因此传统的脑脊液检查来获得脑脊膜受累的证据非常困难。现在通过流式进行细胞免疫学研究，或者通过PCR的方法检测免疫球蛋白重链的单克隆重排，可检测到CSF中极少量的恶性Ｂ细胞群，甚至于明确PCNSL的诊断。一项前瞻性研究显示，检测CSF中的微小RNA、miR-19、miR-92a和miR-21的水平有助于PCNSL的诊断［１］。 MRI在本病的诊断中非常重要：常表现为单发或多发的对照－增强病灶。仅不到10％的患者初始表现为脑脊膜受累（其他部位淋巴瘤患者中有20％初始即合并脑脊膜受累）。在Ｔ１加权期表现为等向性的或低信号病灶，而在Ｔ２加权期表现为高信号灶，增强后呈显著均匀强化，很少伴有钙化、出血、坏死。免疫力正常患者超过90％表现为同质对比增强，边缘稍模糊。MRI上不表现为对比增强的PCNSL病例鲜有报道。免疫抑制的PCNSL患者也可表现为环状增强病灶。病灶周围水肿不如胶质细胞瘤或脑转移瘤突出。 由于PCNSL的诊断必须以组织学证据为基础，因此，活检是必需的。立体定向穿刺术既可实现活检病理组织，又可避免较大的手术创伤，是目前首选的有创诊断方法。 当手术和穿刺无法进行时，就切断了通过病理证据进行诊断的途径。此时，PCNSL对糖皮质激素敏感的特点或许能帮助临床医生鉴别其他肿瘤。应用糖皮质激素后多数患者能缓解病情发展，在减轻水肿的前提下，还有可能使肿瘤缩小。但需强调的是，皮质激素同时可影响淋巴细胞的形态，造成病理诊断困难，因此除非特殊情况，确诊前应尽量避免使用。还要注意的是，某些非肿瘤性疾病如多发性硬化、类肉瘤病等应用皮质激素也可使病灶缩小消失，肿瘤导致的脑水肿也可能因使用激素和脱水治疗而缓解症状，因此应注意鉴别。 组织学诊断明确后，应进行更详细的检查以明确分期。眼部受累的应进行裂隙灯检查，全身CT扫描及骨髓活检可明确全身潜在受累病灶。Jahnke等［２］发现24例pcnsl患者初诊时即有隐蔽的系统受累的分子学证据。PET检查有助于发现中枢外受累病灶，但要注意在无可疑淋巴结存在的情况下FDG高代谢灶的临床意义需仔细鉴别。 治疗反应的判定应以MRI为依据。完全缓解定义为对比增强病灶消失，CSF中找不到恶性细胞，临床症状消失以及视觉障碍恢复。有时候活检部位或原有大病灶（＞５cm）附近残存3～5mm的对比增强病灶不伴有周围水肿，可能为反应性瘢痕组织，同样可算完全缓解。 三、预后 大宗回顾性多中心分析显示分期晚、年龄大于60岁和低KPS评分是独立于治疗方案的预后不良因素［３－４］。多发病灶、初诊时脑脊膜受累、Ｔ细胞性淋巴瘤与预后无关［５］。bcl－６表达提示生存期较长［６］，而活化的STAT6高表达则提示生存期较短［７］。一项研究显示YKL-40和MMP-9可能与放射学显示的疾病状态有关，高水平的YKL-4４０提示生存期较短［８］。有AIDS基础病的PCNSL患者中位生存期小于２个月，全脑照射使生存期延长至2～5个月。如果HAART致免疫重建，CD4＋细胞达200／μｌ，应用MTX为基础的化疗可使OS延长至12个月甚至更多。在部分病例中，单用HAART可达到长期缓解的目的。需注意的是，2／3的AIDS患者死于机会性感染。器官移植后的PCNSL患者的预后与免疫功能健全的患者相近［９］。 四、治疗 PCNSL是一种生长迅速的肿瘤，给予最佳支持治疗和应用激素的情况下中位生存期仅３个月左右。手术不能完全切除病灶和延长生存，反而可能因手术耽误治疗时机，因此手术的意义仅是为了取活检明确诊断。全脑照射的应用使总体生存期延长至12～18个月［１０］。65岁以下患者最积极的放化疗或化疗方案其中位生存时间可达到60个月甚至更长，因此化疗是首选治疗。 与系统性Ｂ细胞淋巴瘤不同，标准R-CHOP等方案由于无法透过血脑屏障而对于PCNSL的疗效不佳。即使加用全脑照射也未延长生存［１１］。MTX在剂量大于1.5g／m2时能达到治疗性脑脊液浓度，因此是PCNSL方案的基础用药。即便是老年患者，只要其肾功能良好、肾小球滤过率大于50ml/min，均能耐受大剂量MTX的治疗。MTX以3g／m2或更高剂量静脉应用并持续４ｈ的情况下显示出最好的效果。而根据第一疗程药代动力学结果在后续治疗中将MTX的剂量个体化，或许能进一步提高疗效。虽然HD－MTX单药治疗可使18％～65％的患者获得完全缓解，中位OS在25～84个月，但极少患者获得长期生存，因此通过联合治疗改善生存十分重要。 对65岁以下、一般情况良好的患者，选用更强的化疗方案虽然可能发生更高的急性血液学毒性，但预后明显改善。Bonn－Bochum方案［12］包括大剂量甲氨蝶呤（5g／m2，持续24h）、大剂量阿糖胞苷、异环磷酰胺、环磷酰胺、长春新碱、皮质激素、MTX与Ara-C联合鞘内注射。随访７年后，约50％的年轻患者获得了长期生存。大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、长春新碱、皮质激素、依托泊苷或烷化剂的联合方案的有效性同样获得了证实，完全缓解率达65％以上，中位生存时间超过40个月。未来研究的方向是大剂量化疗后干细胞支持治疗的作用。 预防性鞘注对PCNSL非常重要。未进行鞘注的患者的无进展生存期明显短于进行了鞘注的患者。另一个治疗问题是利妥昔单抗的作用。虽然利妥昔单抗并不能充分透过血脑屏障，但有助于清除机体其他部位潜在的肿瘤负荷，因此该药物是DLBCL治疗中的一个重要部分，最新的方案中均包含了利妥昔单抗。但需要警惕的是，加用利妥昔单抗可增加患者发生感染的风险。 放疗（WBRT36～45Gy）虽能有效诱导PCNSL的缓解，但与HD-MTX联用导致迟发性神经毒性较常见，尤其是4～30个月后出现的白质脑病，包括进行性的痴呆、共济失调、膀胱功能障碍。而这种并发症很少发生于HD－MTX单药治疗或MTX为基础的化疗的患者。 最大宗的一项关于PCNSL的随机试验［１３］（G-PCNSL-SG1）显示在一线治疗中加用放疗并未改善总体生存。基于以上两个原因，放疗不再作为一线治疗使用，但仍是复发难治患者或需姑息治疗患者的有效治疗选择［１４］。 以上提到的是年轻患者的治疗选择，对于65岁以上老年PCNSL患者，不论应用何种方案，疗效远不及年轻患者，中位生存25～40个月，5年以上的长期生存的患者比例仅11％～21％［１２，１５］。老年PCNSL患者治疗的首要难题并不是通过HD-MTX获得缓解，而是缓解的维持。由于迟发性神经毒性在老年患者中非常多见，因此不推荐WBRT作为巩固治疗手段。由于肾功能差，老年患者可能无法完成HD－MTX为基础的治疗，可考虑甲基苄肼、洛莫司汀、替莫唑胺等能够通过血脑屏障的药物替代，替莫唑胺单抗治疗也可使30％的患者缓解期延长。对于化疗禁忌的患者，建议单用WBRT（40Gy）作为姑息治疗。 在复发的患者中，一线HD-MTX为基础化疗后达CR的患者可再次从HD-MTX获益，二次缓解率达91％。如果患者经Bonn-Bochum方案的一线治疗成功，在数年后复发，同样可经由该方案再次获益。噻替派为基础的大剂量化疗联合自体移植在年轻复发患者中有效。替莫唑胺单用或联合利妥昔单抗均显示出良好的耐受性，单用CR率22%，联用CR率可达40％～70％［１６－１８］。选择二线方案时应主要考虑患者的健康状况是否能再次耐受HD-MTX治疗。WBRT作为一种有效的挽救性治疗措施，中位生存期达11～19个月，CR率37%～100%［１４，１９］。 参 考 文 献 （略） 中华临床医师杂志（电子版）２０１３年６月第７卷第１２期
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发表于 2016-9-11 18:23:41
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