PD-1 / PD-L1 通路在恶性淋巴瘤中的研究进展

孔雀河

近年来，免疫治疗作为一种新的有效治疗手段备受关注，也为复发/难治恶性淋巴瘤患者的治疗提供了新的思路。大量的研究发现程序性死亡分子1 及其配体(PD-1/ PD-L1)信号通路参与了肿瘤的免疫逃逸，促进肿瘤的发生发展。因此抑制PD-1/PD-L1信号通路,阻断肿瘤免疫逃逸也就成为复发难治恶性淋巴瘤治疗的一个新的研究热点。令人惊喜的是，一些PD-1 和PD-L1 抗体在复发/难治恶性淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ临床试验中显示出了较好的疗效及良好的耐受性，治疗前景值得期待，Ⅲ期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就PD-1/PD-L1 通路在恶性淋巴瘤中最新研究进展作一综述。

PD-1 / PD-L1 通路在恶性淋巴瘤中的研究进展

PD-L1表达与恶性淋巴瘤的关系

【大量研究证实，多种类型的淋巴瘤细胞表面PD-L1 的表达增高，PD-L1 表达的高低也逐渐成为淋巴瘤患者的预后指标之一。】

        Chen等发现在大多数结节性硬化型和混合细胞型CHL、原发性纵隔大B 细胞淋巴瘤、T 细胞/富于B 细胞淋巴瘤,EBV 阳性和阴性移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD) 和EBV 相关的DLBCL、浆母淋巴瘤、结外NK/T 细胞淋巴瘤与HHV8 相关的原发性渗出性淋巴瘤等多种类型淋巴瘤中都发现了PD-L1 的高表达。克晓燕等研究也发现PD-L1 在侵袭性强的淋巴瘤，如弥漫大B 细胞淋巴瘤、外周T 细胞淋巴瘤,其PD-L1 表达率高于滤泡型淋巴瘤、结节硬化型霍奇金淋巴瘤等惰性淋巴瘤，在正常淋巴结组织中未检出PD-L1 的表达。进一步研究发现淋巴瘤广泛高表达PD-L1，能够显著增强淋巴瘤细胞的增殖克隆侵袭能力。Andorsky 等在研究了110例淋巴瘤患者和34 株NHL 肿瘤细胞系后, 认为PD-L1 广泛表达于血管免疫母T 细胞淋巴瘤(ALCL)，而在B-NHL 中却不常见,它局限于非生发中心起源的DLBCL 中。张明智等研究发现，PD-L1 的mRNA 在人NK⁃TL 细胞系(SNK-6、YTS)中的表达明显高于正常NK 细胞。PD-L1 在NKTL 组织中的表达阳性率为60%，明显高于正常组织；NKTL 组织中PD-1 阳性的肿瘤浸润T 淋巴细胞(TIL)数与PD-L1 的表达均呈负相关；PD- L1 的表达水平与分期、LDH、Ki-67 水平均呈正相关。Kiyasu等对273 例确诊为DLB⁃CL 患者的石蜡包埋病理组织进行了免疫组化和生存分析后发现，PD-L1 阳性表达患者较PD-L1 阴性患者的预后差，OS存在明显差异。Paydas 等在对87例确诊为HL 患者的石蜡包埋病理组织进行了免疫组化和生存分析后发现，PD-1 和PDL1共表达的HL 患者预后更差。没有表达PD-1 和PD-L1的患者与PD-1、PD-L1 共表达的患者的OS 分别为135个月和24 个月；DFS 分别为107 个月和20 个月。Rossille等研究更有力地证明了PD-L1 的表达与患者的预后相关,初诊时血浆中sPD-L1 水平高的患者与血浆中sPD-L1 水平正常的患者相比，3 年OS 分别为76% 和89%。且初诊时血浆中sPDL1较高的患者在达到CR 后,血浆中sPD-L1 也会下降到正常水平。

        这些现象均提示：PD-L1高表达与恶性淋巴瘤的不良预后相关。PD-L1 和sPD-L1 的检测能否作为恶性淋巴瘤的一种生物标志物,来评估患者的预后及监测病情进展还有待进一步的临床证据予以支持。

PD-1/ PD-L1 通路抑制剂在恶性淋巴瘤的免疫治疗中的作用

【肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤治疗的一个重要研究领域，PD-1 和PD-L1 单抗在复发/难治恶性淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ临床试验中显示出了较好的疗效及良好的耐受性，治疗前景非常值得期待。】

●Pidilizumab

        Pidilizumab(CT-011)是一种人源化的IgG-1κ抗PD-1 重组单克隆抗体。由Berger 等进行的Ⅰ期试验,入选了17例晚期恶性血液疾病患者,包括急性髓系白血病(AML)、CLL、NHL、HL 和多骨髓瘤(MM)，结果发现CT-011 既安全,又有良好的耐受性，并观察到33%的临床获益率。随后进行的Ⅱ期国际临床试验研究，针对的是在接受自体造血干细胞移植(ASCT)后的DLBCL，原发性纵隔大B 细胞淋巴瘤和转化型的惰性NHL 的患者。患者在ASCT30 至90天后开始接受3 个周期的Pidilizumab 治疗。结果，16 个月的PFS 为72%，而16 个月的OS 为85%。没有观察到严重不良反应，亦未观察到显著的自身免疫反应和治疗相关死亡率的发生。

●Pembrolizumab

        Pembrolizumab(又称Keytruda)是一种新型人源化PD-1 单克隆抗体。Pembrolizumab 的一项Ⅰb 期临床研究(KEYNOTE-013)结果显示，纳入的29 例复发/难治霍HL 患者中，20 例患者此前经ASCT 治疗失败,其余9 例患者无法接受或拒绝ASCT。接受Pembrolizumab 单药治疗24 周后，总缓解率(ORR)达到66%(n=19/29)，其中完全缓解率(CR)为21%, PR 为45%。而且在29 例患者中，27 例对Pembrolizumab 治疗都表现出来不同程度的疗效反应或是肿瘤的缩小。

●Nivolumab

        Nivolumab(又称Opdivo)是另一种完全人源化的IgG4 抗PD-1 单克隆抗体。从目前一项正在进行的Ⅰ期临床研究(NCT01592370,Opdi)的初步结果，我们可以看到Nivolumab 在治疗复发/难治HL患者中显示出了惊人的疗效。数据显示，入选的23 例复发/难治HL 患者经Nivolumab 治疗平均随访40 周后，ORR 为87%，CR 为17%，剩下的3 例患者维持SD；24 周的PFS 为86%。2014 年ASH 会议中展示了一项公开的剂量递增的单药Nivolumab 治疗多种类型复发/难治恶性淋巴瘤的I 期临床研究结果，病理类型包括了DLBCL、FL、cHL 和MM。结果显示：FL 和DLBCL 的ORR 分别为40%和36%。另外入组的5 例复发/耐药外周T 细胞淋巴瘤(PTCL)患者的ORR 为40%，不过这样的少数患者很难对此病理类型的疗效反应得出明确的结论。尽管Nivolumab 在FL 及DLBCL患者中并未取得像HL 患者那么好的疗效，但是针对PD-1 的靶向治疗仍然会大多数复发/难治淋巴瘤可选择的一种重要治疗方法。也需要进一步的研究来解释为什么不同组织学类型淋巴瘤患者疗效反应存在差异。

●联合治疗

        Wolchok等进行的NCT0102423153 临床试验，入组的86 例患者中，有53 例患者同时接受Nivolumab 和Ipilimumab 的治疗，另外的33 例患者则序贯接受Nivolumab 和Ipilimumab 的治疗。同时联合治疗方案组的所有患者的客观缓解率为40%(根据修改的WHO 标准)，65%的患者可观察到临床缓解的证据。在发生不良事件可接受的最大剂量治疗下，即Nivolumab是1 mg/kg，Ipilimumab 为3 mg/kg，患者的客观反应率可达到53%、80%或更多的患者可观察到肿瘤的缩小。在同时联合治疗方案组中，有53%的患者发生了3 级/4 级治疗相关的严重不良事件，但性质上均类似于以前单药治疗，且一般是可逆性的。在序贯联合治疗方案组，18% 的患者出现了3 级/4 级治疗相关不良事件，客观缓解率为20%。另外，Luptakova 等在骨髓瘤的前期临床研究发现，在体外实验中暴露于lenalidomide下，可引起调节性T 细胞的减少和T 细胞表达PD-L1 表达的下降，lenalidomide与免疫检测点阻断剂联合使用的研究正在进一步的研究中。

        另一项Ⅱ期研究探讨了PD-1 抑制剂与利妥昔单抗联合治疗复发的利妥昔单抗敏感型的FL 的疗效。Pidilizumab 每4 周是一个周期服用4 周期每周输注利妥昔单抗一次，连续输注4 次。最终可评估患者有29 例，19 例取得客观缓解，15 例达到CR，4 达到PR，中位PFS 为18.8 个月。该组合的耐受性良好，没有严重的自身免疫性或治疗相关的AEs。

●其他

        PD-1/PD-L1抑制剂针对PD-1或PD-L1的其他单克隆抗体，包括BMS-936559、BMS-936558、MPDL3280A、MEDI4736 等大多还在Ⅱ/Ⅲ临床研究当中,其疗效还需要更多的临床数据予以进一步证实。虽然目前的研究表明,恶性淋巴瘤细胞表面PD-L1 的表达是必要的前提条件，但还需要进一步的研究以确定哪些患者亚群最能从阻断这个通路中获益。我们也希望能得到更多关于PD-L1/PD-1通路阻断的单克隆抗体在复发难治淋巴瘤研究中的临床数据,给那些复发难治淋巴瘤患者带去更多的生存希望。

山茶

张会来就是我的主治医生，很负责任的一个主任，他能给我做主治大夫是我的幸运！

如果明天

爸爸的小太阳

PD1可以进中枢吗？谢谢

流水悄悄

爸爸的小太阳 发表于 2016-7-7 23:17
PD1可以进中枢吗？谢谢

不知道进不进中枢。不过，看新闻说PD-1治好了美国前总统的脑部肿瘤