弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展（转自医脉通）

橙色雨丝

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），近年在基础及临床研究进展迅速，本文就第13届国际恶性淋巴瘤会议（13-ICML）所报道的DLBCL治疗新进展做一总结。

一、难治／复发（R/R）DLBCL患者的治疗

1．PD-1单克隆抗体NIVOLUMAB（NIVO）

PD-1信号通路是T细胞调节肿瘤免疫反应中的重要途径。NIVO为人源单克隆IgG4型PD-1抗体，可增强T细胞抗肿瘤活性。一项Ⅰ期临床研究探讨了NIVO在R/R-DLBCL中的疗效。纳入研究的11名患者均采用剂量爬坡式给药（1 mg/kg与3 mg/kg），2周1个疗程，持续2年。中位随访22周。药物相关不良反应轻微，主要为疲劳、皮疹和腹泻等。总反应率（ORR）36.4%。结果表明，NIVO在R/R-DLBCL患者中的疗效令人鼓舞，且安全性和耐受性较好。

2．CD30单抗（brentuximabvedotin， BV）

一项开放性Ⅱ期临床研究探讨了BV治疗CD30 +R/R-DLBCL和CD30－ DLBCL患者的疗效。该研究共纳入118例患者，且体能状态（PS）评分均≤2分。BV（1.8 mg/kg，静脉滴注）±利妥昔单抗（RTX，375 mg/m2第1天，×8个周期，后继续给予单药BV），3周为1个疗程。结果表明，BV± RTX在CD30＋组患者中的有效率高于CD30－组，治疗相关不良反应低，安全性较好。

3．CTL019细胞

一项Ⅱ期临床研究探讨了CTL019细胞治疗CD19+R/R-DLBCL的疗效。共纳入19例CD19＋R/R-DLBCL患者，化疗后1~4 d后给予静脉输注5×108个CTL019细胞，12例完成规定疗程。3个月后行疗效评估，ORR为50%，CR/未确定的完全缓解（Cru）率42%，PR率8%。中位随访6个月，无疾病进展率为59%。结果显示CTL019细胞治疗R/R-DLBCL有效，且具有持续缓解作用。

4．选择性Fc端抗CD19抗体（MOR208）

MOR208为人源化选择性Fc端抗CD19单克隆抗体。一项非随机开放性多中心Ⅱa期研究共纳入35例患者，MOR208单药12 mg/kg每周1次，28 d为1个疗程，共2个疗程。SD者追加1个疗程。有效者行维持治疗（每2~4周1次），直至疾病进展（PD）或研究者终止治疗。结果显示MOR208单药治疗R/R-DLBCL疗效较好，耐受性好。MOR208联合其他药物治疗R/R-DLBCL方案也在进一步研究中。

5．RBL（RTX、苯达莫司汀、来那度胺）方案联合治疗

R/R-DLBCL患者中有一部分不适合行二线挽救治疗或无法耐受含蒽环类的一线治疗，目前无标准治疗方案。一项前瞻性多中心Ⅱ期临床研究（SAKK38/08）共纳入41例患者，中位年龄75岁。具体治疗方案为：RTX 375 mg/m2，第1天；苯达莫司汀70 mg/m2，第1~2天；来那度胺10 mg第1~21天，每4周为1个疗程，共6个疗程。37例患者可评估疗效，ORR为61%。3级以上不良反应为血细胞减少、疲乏、皮损和感染。中位随访19.3个月。中位持续缓解时间为6.8个月，中位疾病进展时间（TTP）为6.4个月，中位无事件生存时间（EFS）为3.7个月，中位PFS时间为4.8个月，中位OS时间为14.4个月。结果显示RBL方案对以上患者疗效较好，有适应证者可以考虑应用。

二、高-中危／高危DLBCL患者的治疗

1．BV+R-CHOP方案

高-中危/高危DLBCL患者一线治疗反应率低，预后较差。有关研究评估了BV （1.2或1.8 mg/kg）联合标准R-CHOP方案治疗高-中危/高危DLBCL患者的疗效。共纳入53例患者，62％为高-中危患者，38％为高危患者，Ⅳ期者占70%，PS≥2分者占28%。结果显示，BV+R-CHOP方案治疗高-中危/高危DLBCL患者疗效较好，CD30+组优于CD30-组。BV 1.2mg/kg组耐受性较BV 1.8 mg/kg组好。

2．RTX联合伯基特淋巴瘤方案（R-CODOX-M和R-IVAC）

高-中危/高危（IPI评分3~5分）DLBCL患者接受一线治疗后，中期PET-CT评估缓解者序贯大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）尽管作为重要推荐，但是否获益有待证明。一项前瞻性多中心Ⅱ期研究（NCRI/LLR）探讨了R-CODOX-M和R-IVAC方案治疗高-中危/高危DLBCL患者的疗效。共纳入109例患者，中位年龄50岁。所有患者接受8个周期RTX联合改良CODOX-M和IVAC方案后行CNS治疗。83例完成4个周期治疗，5例死亡（均为PS评分3分者）。ORR为75.3%，CR/CRu为45.9%，PR为29.4%，SD为2.8%，PD为5.5%，无法评估或失访者18例。中位随访36.5个月，2年PFS和OS分别为67.9％和74.1%。aaIPI评分1、2和3分者分别占0.9%、47.7％和51.4%，aaIPI评分2和3分者的PFS分别为75％和60.5%。结果显示，CODOX-M和IVAC治疗高-中危／高危DLBCL患者有效。PS评分差常是临床试验排除标准之一，此方案不可避免出现高血液学毒性和后续感染，但与其他方案相比，不良反应尚可，且PFS可能优于R-CHOP方案，与一线ASCT类似，但仍需进一步随访。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），近年在基础及临床研究进展迅速，本文就第13届国际恶性淋巴瘤会议（13-ICML）所报道的DLBCL治疗新进展做一总结。本文就特殊类型DLBC和中枢神经系统DLBCL的治疗进行简要概述。

三、特殊类型DLBCL治疗

1．Selinexor治疗R/R双打击淋巴瘤（R/R-DHL）

DHL患者预后不佳且缺乏标准治疗方案。核输出蛋白（XPO1）普遍表达于淋巴瘤细胞中。Selinexor是口服的可逆性XPO1拮抗剂，可能具有潜在治疗DHL作用。一项Ⅰ期临床研究（NCT01607892）探究了Selinexor体外治疗DHL的疗效。Selinexor在DHL细胞株DoHH2中的疗效显著优于伴MYC或Bcl-2基因突变的细胞，但劣于无上述基因突变的细胞。Selinexor （10 nmol/L）可显著降低OCL-Ly7细胞（伴MYC基因突变）内c-myc、Bcl-2与Bcl-6水平。结果显示，Selinexor治疗DHL细胞株和模型动物显示出显著的抑瘤活性；对6例DHL患者给予口服Selinexor试验性治疗，显示疾病控制较好。Selinexor治疗R/R-DLBCL（包括DHL）的Ⅱb期临床研究（NCT02227251）正在进行中。

2．左旋门冬酰胺酶（L-asp）联合替西罗莫司治疗MYC重排（MYC＋）DLBCL

绝大多数肿瘤的代谢活性明显高于正常组织，肿瘤细胞常表现为"嗜谷氨酸盐"特性。mTOR/PI3K通路在此过程中发挥重要作用。MYC＋DLBCL常表现为化疗耐药而预后不良。来自法国的研究者评估了L-asp（抑制细胞谷氨酸盐摄入）联合替西罗莫司（mTOR抑制剂）治疗R/R MYC+DLBCL患者的疗效。共纳入9例MYC+ R/R-DLBCL患者，中位年龄60岁。结果显示L-asp联合替西罗莫司治疗MYC+R/R DLBCL患者疗效较好，但血栓和肝损害限制了其运用。进一步评估欧文氏菌产（Erwinia）门冬酰胺酶联合m-TORC1/C2治疗MYC+R/R DLBCL的Ⅰ/Ⅱ期临床研究尚在讨论中。

四、中枢神经系统DLBCL的治疗

1．R-MPL（RTX＋甲氨蝶呤＋甲基苄肼＋洛莫司汀）方案治疗原发CNS淋巴瘤（PCNSL）

PCNSL为DLBCL的特殊亚型，呈高度侵袭性。其中50％为老年患者，临床上缺乏标准治疗方案。来自德国的PCNSL协作组报道了R-MPL方案治疗老年（≥65岁）PCNSL患者的多中心前瞻性单臂研究结果。具体方案为：RTX 375 mg/m2治疗前6 d（仅第1个疗程）、第1、15、29天；甲氨蝶呤3 g/m2第2、16、30天；甲基苄肼60 mg/m2第2~11天；洛莫司汀110 mg/m2第2天，14 d重复1次。共3个疗程。结束后行甲基苄肼100 mg（共5 d）维持，每月1次，共6个月。洛莫司汀由于不良反应在后续治疗中减去。共纳入112例患者，R-MPL方案与R-MP方案组各56例。ORR为74%，其中CR率42.5%，PR率31.5%。50％患者接受了甲基苄肼维持治疗。总体OS与PFS时间为22.7和11.5个月，2年OS与PFS率分别为48％和38%。6例出现治疗相关死亡。结果R-MP（L）方案对老年PCNSL患者具有较好的疗效，老年PCNSL患者对R-MP方案具有更好的耐受性。

2．TEDDI-R（替莫唑胺＋依托泊苷＋脂质体阿霉素＋地塞米松＋RTX）方案联合伊布替尼治疗初诊及R/R-PCNSL患者

PCNSL多起源于活化B细胞且常伴B细胞受体（BCR）及MYD88基因突变。来自美国的研究者评估了TEDDI-R方案联合BCR抑制剂伊布替尼治疗初诊与R/R-PCNSL患者的疗效。具体方案为：伊布替尼560 mg口服第1~14天，序贯6个周期DA（dose-adjusted）-TEDDI-R治疗。共纳入6例PCNSL患者（4例为R/R-PCNSL，2例为初诊PCNSL）。4例完成了2个周期DA-TEDDI-R治疗。PCNSL患者对DA-TEDDI-R方案耐受性较好，未出现治疗相关死亡。2例R/R患者和1例初诊患者达CR，另1例初诊患者达PR。结果显示DA-TEDDI-R联合伊布替尼是PCNSL治疗的新选择，且具有较好的疗效和耐受性。

3．一线挽救治疗后行来那度胺维持治疗复发PCNSL

来那度胺单药治疗侵袭性NHL，特别是ABC型DLBCL具有较好疗效。同时，来那度胺在难治PCNSL中亦具有较好疗效。来自美国旧金山的研究者评估了一线挽救治疗后行来那度胺维持治疗对复发PCNSL患者的疗效。共纳入9例患者（均为DLBCL），中位年龄63岁，7例为PCNSL，2例为继发CNS-DLBCL（SCNSL），8例可评估疗效，ORR为75%，3例CR， 3例PR。3例在来那度胺治疗6个月后仍CR。另一组10例复发CNS-DLBCL患者，中位年龄70岁，一线挽救治疗后行来那度胺单药（5~10 mg）维持治疗。中位随访18个月，5例患者持续缓解时间>2年。总之，复发CNS-DLBCL患者接受一线挽救治疗后行来那度胺维持治疗后表现出较好的疗效，或有助于延长此类患者的PFS时间。

作者：南京医科大学第一附属医院  陆庭勋徐卫 李建勇

来源：中华血液学杂志，2015，36（11）：981-983

阿森

好文章，李建勇，徐卫，都是博导级人物。

利奥狮子

这些方案都是实验中的，好些药上市到中国不知道那年了，只是看到更多希望。