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这一篇本来是要谈耐药的。可是，这个问题真的把我难住了，打心眼里说，耐药这个词我连提都不愿意提。原因是：耐药的出现，就意味着化疗的失败，以及现代医学的失败，遇到了多重耐药的情况，比如说原发的多重耐药，真的是一点儿办法都没有，唯一可行的选择是参加新药临床试验，希望出现奇迹。奇迹会出现吗？有时候真的会出现的，比如说当初慢性粒细胞白血病也是不治之症，生存期大约是两三年，伊马替尼也就是格列卫这个药研究出来后，原研药厂根本不愿意花钱做临床试验并推向市场，因为慢粒发病率很低，美国总共只有几千例，药厂认为根本收不回成本。在研发人员的坚持下，后来勉强的推出格列卫，结果奇迹出现了，大部分慢粒病人可以靠长期服用此药保持无疾病状态，生存期大大延长，仅在美国现在就有几十万人靠吃格列卫控制慢粒，这个药成为有史以来最成功的抗癌药，在中国有少部分非常幸运的慢粒病人参加了早期的临床试验，目前这些人大都健在，所以，今天的好药都曾经是昨天的临床试验，奇迹真的有可能发生！
好，回到我们最初的问题上：惰性淋巴瘤能治愈吗？我相信很多人都听医生说过，惰性淋巴瘤不能治愈，早晚会复发。不敢说医生说的不对，但是我认为更准确的说法应该是：
“目前，III，IV期的惰性淋巴瘤不能通过常规的化疗方法治愈。”
那么，问题就来了：
1）I，II期的惰性淋巴瘤能治愈吗？ 一部分是可以的，特别是局限期的MALT淋巴瘤，如果可以用放疗进行治疗的话，大约有三分之二可以治愈。I期的滤泡，以及II期但是属于相邻淋巴结区域受侵的滤泡，如果用放疗和／或化疗，大约也有三分之一的概率可以治愈。当然，具体的情况还需具体分析，这个结论的意义在于：对于早期的惰性淋巴瘤，应该采取较为激进的治疗方法，以治愈而不是控制为目的！
图一：单独放疗的局限期MALT淋巴瘤患者的生存率
2）III，IV期的惰性淋巴瘤通过移植能治愈吗？ 干细胞移植应该不属于常规化疗，能否达到治愈的目的还存在较大的争议。其中，有一点是争议较少的，那就是：异基因移植是目前唯一可以治愈晚期惰性淋巴瘤的方法。异基因移植因为利用了移植物抗肿瘤的效应，作用机制完全不同于放化疗，因而有效的补充了放化疗的不足，在临床上的确也观察到有一部分病人在移植后始终没有复发，在生存曲线上出现了平台期。但是，由于异基因移植相伴的巨大风险，只有极少数人敢于并有条件尝试。
而自体干细胞移植在惰性淋巴瘤治疗中的作用，争议就很大了。一种观点认为，惰性淋巴瘤一般都不需要做自体移植，自体移植只能延长无进展生存期，而对总生存期没有影响。也有一种观点认为，第一次复发后，或者第二次复发后，就应该进行自体移植，而在出现大细胞转化后更是不用考虑，移植是默认的选项。孰对孰错，目前没有结论，所以还是那句话，要根据具体情况决定。
图二：滤泡性淋巴瘤患者进行亲缘全相合异体移植后的生存率
3）各种新药的出现，能否让不可治愈的惰性淋巴瘤像慢粒那样，通过长期服药进行控制？
这个前景确实很诱人，实际上我们也是在朝这个方向发展。长期以来，无症状的惰性淋巴瘤强调的是“观察等待，”这其实是一个很无奈的选择，原因是大量的统计数据证实，提前开始治疗，不但不能延长总生存期，反而会影响生存质量，甚至因为放化疗的毒性引发二次肿瘤；另外，即使进行了很积极的化疗，在总生存率上却观察不到很大的区别，简直就可以说治和不治一样，这实在是一件让病人害怕的出冷汗，让医生窘迫的出热汗的事情！但是，美罗华的出现，逐渐改变了这个情况，惰性淋巴瘤病人的生存期不断提高，虽然不能完全归结于美罗华，但是这种低毒、高效的靶向药物确实起到了很大的作用。接下来，我们有很多新药可以期待：新一代的CD20单克隆抗体Obinutuzumab，BTK抑制剂伊布替尼，PI3K抑制剂Idelalisib，Bcl-2选择性抑制剂ABT-199，以及一大批还在试验阶段的CD19单抗，CD79b单抗，当然还有已经不算是新药的免疫调节剂来那度胺，mTOR抑制剂依维莫司等，这些药多多少少对惰性淋巴瘤都有一定的效果，国外有很多临床试验都在试图找出这一类药物的最佳的排列组合，希望发现一个靶向药物的“鸡尾酒”，也许有一天这样的“鸡尾酒”就能让惰性淋巴瘤患者不通过化疗而长期生存，希望这一天早点到来！
既然说到生存期，我们就来探讨一下生存曲线。对于各种疾病，包括各种类型的淋巴瘤，我们都可以画出一条生存曲线，如果我们观察曲线ABCD，能够得出什么结论？显然，A是一种可以治愈的疾病，治愈率还比较高，我们权且把它当作侵袭性B细胞淋巴瘤，比如弥漫大B；D看起来是一种非常难治的疾病，不能治愈，而且生存期只有两年多，很像某些预后很差的淋巴瘤，例如肠病相关性T细胞淋巴瘤；曲线B比较独特，虽然开始很陡，但是最后出现了平台期，一小部分病人可以说是治愈了；而C看来不是一种能够治愈的疾病，尽管生存期还算比较长，有的病人可以生存十年以上。
最后，我们的问题可以归结为：中晚期惰性淋巴瘤的生存曲线，肯定不是A，也不是D，那么到底是B，还是C？
图三：低级别滤泡性淋巴瘤生存率研究
这个问题我想借用美国斯坦福大学对滤泡性淋巴瘤生存期的研究来回答。这项研究把滤泡性淋巴瘤的治疗按照几个重要转折点（例如蒽环类药物的使用，嘌呤类似物的出现，美罗华的诞生等）分成了四个阶段（Era），最早的阶段是1960年－1975年，最后一个阶段是1997年－2003年，其中图A、B、C分别代表全部病人，初始观察的病人，初始治疗的病人。我们可以看出，在第一个阶段，也就是Era 1，那个曲线很像是我们前面画的曲线C，也就是说这是一种不可治愈的疾病。但是Era 2，3，4呢？是不是有点像曲线B？因为这是一个时间跨度非常长的研究，或许我们应该再等几十年才能得到确切的答案，但是我要说的是，Era 2的跟踪时间已经超过30年，Era 3也有20年了，结论是不是应该不言自明了呢？！
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发表于 2015-10-28 15:33:06
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