CR曙光 | CAR-T让移植后复发的TP53缺失患者重返工作岗位

之家小编

在本期「CR曙光」栏目中，淋巴瘤之家对河南省肿瘤医院刘艳艳教授团队进行了专访，分享了一位移植两个月后复发的弥漫大B淋巴瘤患者，通过CAR-T获得完全缓解后重返工作岗位的治疗经过以及引发的思考。

案例详情

患者：男性，38岁。

发病及治疗经历

外院就诊及治疗经历

2023年3月，因上腹部疼痛就诊，后确诊为弥漫性大B细胞性淋巴瘤（非生发中心亚型），基因检测结果显示P53缺失；后给予R-CHOP方案 1个周期，R-DA-EPOCH方案2个周期的治疗，疗效为PR（部分缓解）；

2023年6月，行自体造血干细胞采集后，又完成了R-DA-EPOCH方案 4周期治疗；

2023年10月，在PET-CT评估见新发代谢灶后，仍完成了自体造血干细胞移植，并于两个月后出现疾病进展。

本院就诊经历

2024年1月，给予腹膜后、左侧腰大肌前淋巴结局部放疗；

2024年2月，行FC方案预处理后，完成 CAR-T细胞回输，回输后CR至今。

主管医生访谈录

患者是一名38岁青年男性，就诊于我院时已历经两线治疗，且在自体造血干细胞移植（ASCT）后两个月遭遇短期复发，情绪十分焦虑。综合其详尽病史与治疗历程分析，患者为复发难治性的弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL），鉴于传统化疗及靶向药物疗效有限，我们决定尝试CAR-T细胞疗法，以期为患者带来完全缓解（CR）的新希望。

自体移植与CAR-T间如何做单选和双选

通过基因检测，我们排除了双打击或三打击的不良预后因素，但发现TP53缺失，预示中高危状态。依据治疗指南，此类患者应在初治6至8疗程后，达CR或PR即行自体造血干细胞移植（ASCT）以巩固疗效。回顾患者治疗过程，其虽已完成干细胞采集，但移植前新发约2cm病灶，提示其对化疗反应不佳，预示单独做ASCT后未来复发风险仍较高。

所以，我们认为患者在发现新发病灶后进行ASCT并不是最优的方案，这时候如果可以通过ASCT序贯CAR-T治疗，比单独的ASCT疗效更佳。但这样的治疗相对更复杂，患者可能面临的风险也更高，在基层医院开展难度比较大，需要向有治疗经验的大型的综合医院寻求更优的治疗方案。

同时，针对原发难治性大B细胞淋巴瘤，我们推荐将CAR-T治疗提前至二线治疗阶段，这较之于标准的ASCT治疗方案可能获得更优疗效。ZUMA-7研究数据强有力地支持了这一点，显示CAR-T治疗在缓解率（CR）、无事件生存期（EFS）及总生存期（OS）上均显著优于标准ASCT方案，且安全性也得到了验证。

预处理方案的差异化考量

ASCT与CAR-T治疗前的预处理虽同为关键步骤，旨在优化治疗效果，但两者目的与机制迥异。ASCT目的是在自体干细胞支持下，通过大剂量的化疗，把体内残留的肿瘤细胞进一步杀灭以达到清除残留肿瘤，走向治愈的目标，预处理方案也是需要配合这个目标，侧重于进一步把体内残留的肿瘤细胞杀灭。

而CAR-T治疗中的预处理治疗，并非要达到杀伤体内残留的肿瘤细胞的目的，而是为了清除体内的淋巴细胞、免疫性的抑制性的T细胞，为CAR-T细胞回输后的扩增腾出必要的空间，创造一个有利于CAR-T细胞扩增和存活的环境。因此CAR-T治疗中的预处理方案，对肿瘤的杀伤作用有限，主要目标是清除体内的稳态细胞因子。

本例患者CAR-T回输后耐受性佳，未见严重不良反应，并于一个月内达CR，持续随访中保持良好状态，患者目前已重返工作岗位。

本案例的更多探讨

PET-CT及基因检测的重要指导意义

PET-CT可作为早期识别原发难治性淋巴瘤的关键工具，在治疗全程中发挥监测作用。医生可以通过4个疗程化疗后的中期PET-CT评估，及时判断患者是否有原发耐药的特点，调整治疗策略。同时基因检测为精准治疗提供重要依据，避免治疗盲目性，让患者在治疗过程中少走弯路。例如，患者通过基因检查发现双打击或三打击，那在接受传统的化疗或靶向治疗后如不能CR，后续就可以放弃传统ASCT策略，尽早计划CAR-T治疗。除了常规免疫组化的病理检测，NGS 、FISH检测同样能为临床治疗提供有价值的信息，患者应尽可能配合进行相关检测。

桥接治疗非常关键

鉴于CAR-T细胞制备周期长（约20天），期间肿瘤细胞可能快速增殖，需进行桥接治疗以控制肿瘤负荷，避免快速进展影响CAR-T疗效及增加回输后的不良反应。因此，桥接治疗对于肿瘤负荷大的患者非常关键。

目前来说，桥接治疗手段既可以用传统的化疗，也可以用靶向药物或PD-1、PD-L1等免疫制剂，以及局部放疗。我们结合患者治疗史，决定使用局部放疗作为桥接治疗方案，因其低中断率、高耐受性及良好的局部控制效果，尤其适用于化疗不敏感患者。

T细胞的采集可以前置

对于原发难治性的淋巴瘤患者，无论后续是否把CAR-T治疗纳入计划，我建议应该尽早进行T细胞的采集，无需等到确认使用CAR-T治疗作为挽救治疗方案后才进行采集。这主要是因为患者经历多轮的治疗，其T细胞的采集和制备可能变得困难重重，无形中剥夺了使用CAR-T这一重要治愈途径的可能性。

因此，建议经济条件允许的患者早期就可行T细胞采集，让后面的治疗有备无患，且T细胞采集后在一年的储存期内，能够保持足够的活性。

专家寄语

在探索血液肿瘤治疗的新篇章中，CAR-T细胞疗法无疑为我们点亮了一盏明灯。它不仅重新定义了难治及复发性淋巴瘤的治疗格局，更为无数患者开启了生命的新希望。我们期待，随着研究的不断深入与临床应用的日益广泛，CAR-T疗法能够在更多患者群体中展现其非凡潜力，让即使面对重重挑战如TP53缺失的勇士们，也能重拾健康，回归他们热爱的工作与生活，享受每一个被希望照亮的日子。

专家介绍   

刘艳艳  教授

郑州大学附属肿瘤医院主任医师

• 郑州大学博士研究生导师
• 郑州大学附属肿瘤医院副院长
• 河南省肿瘤研究院淋巴瘤研究所所长
• 上海交通大学内科学博士，美国Nebraska大学医学中心博士后
• 中国老年医学学会血液学分会常委
• CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员
• 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
• 河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
• 河南省医学会肿瘤学分会常委、血液学分会常委
• 河南省卫生系统优秀归国人才，河南省学术技术带头人，河南省优秀青年科技专家，河南省政府特殊津贴，中原科技创新领军人才
• 主持国家自然科学基金面上项目5项，主持和参与国际、国内和自主发起临床研究20余项，发表研究论文40余篇， SCI累及影响因子200余分。
  
  

王海英  教授

河南省肿瘤医院 淋巴综合内科副主任医师 博士

• 河南省抗癌协会青年委员会委员
• 河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
• 河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
• 河南省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员
• 河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
• 2010年毕业于中山大学，国内外核心期刊上发表论文20余篇，以第一作者在sci发表论文5篇，中华肿瘤杂志等多家国内期刊发表论文10余篇