Q1: 现在CAR-T治疗越来越被患者及家属所熟知，但也有不少患者及家属对CAR-T治疗的了解比较浅显，根据您平时的观察，CAR-T治疗有哪些方面是需要病友们需要重点了解的？
橙色雨丝：CAR-T治疗现已成为B细胞淋巴瘤治疗中的重要选择，CAR-T的应用已逐渐前移至1.5线甚至可能成为一线治疗。对于B细胞淋巴瘤患者，比如弥漫大B，尽管初次治疗有较高比例达到完全缓解，但仍有约半数患者面临复发和难治。特别是原发耐药患者，CAR-T治疗提供了比传统二线化疗更高的缓解率和生存率，成为目前认为的最优治疗选择。
Q2: 近些年CAR-T细胞免疫疗法在淋巴瘤的治疗中有着非常显著的疗效，CAR-T治疗的时机也逐渐的在往前推进，患者在一线治疗失败后，是尽早接受CAR-T治疗更好，还是可以先按照传统治疗方式进行二线挽救治疗之后，再去考虑CAR-T的治疗？有哪些高危因素是有提醒患者尽早做CAR-T治疗的意义？
李萍教授：在临床工作中，许多患者在二线治疗选择中会纠结选择CAR-T还是化疗。针对这一问题，国际上已开展了循证随机对照研究，比较了一线治疗耐药或12个月内复发的患者使用CAR-T与化疗后进行移植的疗效。研究结果显示了CAR-T治疗在难治或一线治疗复发的淋巴瘤患者中的有效性。目前，CAR-T治疗已被广泛认可为难治或一线治疗复发淋巴瘤患者的标准治疗手段。
Q3: 说到B细胞淋巴瘤，尤其是弥漫大B淋巴瘤，肯定绕不开基因突变的话题，尤其是TP53突变，很多病友家属都是谈之色变，您是如何看待这个TP53突变问题的呢？
橙色雨丝：无论通过免疫组化检测到的P53蛋白高表达，还是在二代测序中发现的TP53突变，都被公认为不良的独立预后因素。我的想法是这样的：TP53突变可能导致的耐药性与细胞凋亡通路有关，但考虑到细胞凋亡存在多条通路，一些TP53突变的患者仍可获得完全缓解。尽管目前的数据尚不充分，但根据一些研究，不同类型的CAR-T产品对TP53突变的影响可能存在差异。例如，以CD28为共刺激分子的CAR-T产品（如复星Axi-Cel）可能不太受TP53突变的影响，而以4-1BB为共刺激分子的CAR-T产品可能更易受TP53突变的影响。
Q4: 有TP53突变的患者容易出现对传统化疗不敏感或者缓解后短期内再次复发情况，这些患者，CAR-T是否可以解决TP53突变带来的不良影响从而使患者能够长期获益？对于TP53突变患者，您有哪些建议？
李萍教授：TP53基因突变在弥漫大B细胞淋巴瘤中是一个公认的独立不良预后因素，但这并不意味着所有携带该突变的患者都会经历治疗耐药或复发。在临床实践中，即使存在TP53突变，一些患者在接受一线治疗后也能实现长期治愈，且生存时间超过五年。其关键在于一线治疗的深度和彻底性，以及对TP53突变相关的基因检测。对于这类患者，建议一线治疗就尽早使用BTK抑制剂或西达本胺等表观遗传学抑制剂，以达到深度缓解。
虽然CAR-T在二线或难治复发患者中已显示出良好的疗效，但TP53基因突变仍是影响CAR-T疗效的一个独立不良预后因素。为提高CAR-T疗效，我们中心研究发现携带TP53突变的患者在免疫组化中显示PD-1或PD-L1高表达，根据伴随的其他突变，尝试将PD-L1抑制剂、PD-1抗体和小分子靶向药物联合治疗，即便是TP53突变也有望实现长期无病生存。例如，我们曾治疗的一位TP53突变且肿瘤快速增长的患者，通过CAR-T联合PD-1和西达本胺治疗后，该患者已无病生存超过四年。
Q5: 提升中枢淋巴瘤患者的治疗效果也是目前医学工作者一直在努力的方向，对于中枢神经系统淋巴瘤的患者使用CAR-T治疗，您觉得目前有哪些问题需要特别关注的？
橙色雨丝：CAR-T治疗在该领域的应用经历了从最初的高风险担忧和临床试验中的安全性问题，到后来认识到其有效穿透血脑屏障并展现疗效的转变。尽管存在CRS和ICANS等毒性问题，但随着治疗方案的不断调整，CAR-T治疗已逐渐被应用于中枢神经系统淋巴瘤患者且显示出良好的疗效。
值得关注的是，国内生物公司正在开发专门针对中枢神经系统B细胞淋巴瘤的CAR-T产品，通过技术手段，如敲除白介素6，降低CRS和ICANS的风险，提高治疗的安全性。这些进展预示着CAR-T疗法有望成为中枢神经系统淋巴瘤治疗的主要手段。
Q6: 免疫细胞治疗中枢的难点在于哪方面？有些细胞治疗产品通过不同的结构设计来减少可能会产生的毒副反应，未来免疫细胞治疗产品还可以从哪方面做优化从而让中枢淋巴瘤的患者使用起来更安全有效？
李萍教授：目前，我们中心正在进行CD19和CD20双靶点CAR-T联合治疗中枢淋巴瘤的临床研究，发现CD20 CAR-T在中枢的毒性较低，有望通过双靶点的CAR-T治疗，进一步提高中枢淋巴瘤的疗效。我们还注意到，与PD-1联合使用可提升CAR-T治疗的CR率和CR持续时间，尤其是对于已经接受过多线治疗的患者。
在安全性方面，原发性中枢淋巴瘤患者的全身CRS反应较低，这可能与患者之前使用过CD20单抗有关。然而，CAR-T治疗引发的免疫反应可能导致中枢水肿加重，要考虑如何降低中枢毒性减少治疗风险，例如通过控制肿瘤负荷，避免过大的肿瘤体积。通过个性化的治疗和规范化的管理提高治疗的安全性和有效性。
Q7: 商业CAR-T治疗的价格也是长久以来病友们非常头疼的问题，虽然有一些地区惠民保和其他特色保险（如惠工保、惠军保）能够提供一些帮助，但很多时候患者自身还是需要自费一大笔金额，您觉得还需要从哪方面来努力使得更多的患者能够触及CAR-T治疗？
橙色雨丝：CAR-T高达120万元的价格使许多普通家庭难以承受，严重影响了其可及性。目前一些城市的惠民保已开始部分报销CAR-T治疗费用。建议未参保的患者可考虑加入这些保险计划，在经济上获得一定帮助。
此外，参与CAR-T临床试验是获取治疗的另一途径。由于患者缺乏对临床试验的认知，不了解如何寻找参与途径，生物公司和医院则面临找不到合适的患者。希望加强临床试验的宣传力度，通过提高信息的透明度和可及性，促进患者与临床试验之间的匹配度，为更多患者提供治疗机会。对于病情进展迅速，无法等待漫长入组过程的患者，“同情”CAR-T治疗提供了更为简便和经济的选择。
Q8: 上市的商业版CAR-T，研究者发起的CAR-T临床研究和注册型CAR-T临床研究它们之间有什么明显的区别？患者关心的疗效上又有多少差距？
李萍教授：商业化CAR-T作为正规的治疗产品，其疗效和安全性都有详实数据支持，并符合药监局的质控标准。对于经济条件允许的患者，可优先考虑使用商业化CAR-T。经济条件不足以承担商业化CAR-T的患者，可考虑其他保险，如职工抗癌防癌险和军人保险，这些保险可提供费用覆盖并可能实现费用叠加。例如，有位患者通过保险仅自付了12万元就接受了商业化CAR-T治疗。这种情况下，参加临床试验可能并非必要。
经济条件不足以承担商业化CAR-T治疗且肿瘤负荷高的患者，建议参与CAR-T临床试验或“同情”CAR-T，以获取可能的治疗机会。CAR-T治疗的长期有效性数据显示大约30%-40%的患者能够持续获益，但仍有一些患者面临难治和复发。
例如，一位外院患者肿瘤负荷非常高，因为医院没有CAR-T临床试验，患者出售房产以支付商业化CAR-T治疗，但一个月后仍然肿瘤进展。对于此类患者，不建议推荐商业化CAR-T治疗，更合理的选择可能是“同情”CAR-T，或在减少肿瘤负荷后评估患者没有太多不良预后因素时再进行治疗。
总之，在指导患者选择合适的CAR-T治疗方案时需综合考虑治疗效果、经济负担和患者的整体状况，为患者提供最合适的治疗建议。
Q9: 目前不仅仅有针对B细胞、骨髓瘤，白血病这类分型比较成熟细胞治疗，另外也有像CAR-NK细胞、通用型CAR-T细胞，这类细胞治疗产品在未来是否也会给我们各疾病类型的患者们带来惊喜？
李萍教授：CAR-NK和通用型CAR-T产品作为新兴的治疗方案，如果价格能保持在二三十万以下，且疗效、安全性可靠，有望让更多亚型的患者受益。根据长期随访数据，CAR-T治疗不仅疗效显著，而且在某些情况下能够实现治愈。随着临床研究的深入，预计未来将有更多新型CAR-T产品问世，为患者提供更多的治疗选择。
嘉宾介绍
李萍 教授
淋巴瘤之家医学顾问
• 上海市同济医院血液科主任医师、教授、博士生导师
• 名古屋大学医学博士、日本爱知省肿瘤医院博士后
• 中华医学会血液学分会青年委员
• 中国抗癌协会理事会青年理事
• 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
橙色雨丝
CR领航员
• 康复10年滤泡淋巴瘤患者
• 淋巴瘤之家站内知识达人
• “雨丝专栏”撰稿人
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雷达卡
发表于 2025-4-17 18:18:37
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