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2月19日，在北京陆道培医院举办的“迎难而上-首届难治与罕少见淋巴瘤学术会”上，国内血液肿瘤领域权威专家，围绕难治与罕少见淋巴瘤的诊疗难点、技术创新及多学科协作展开深度探讨。其中，首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授，通过两个病例，分享了他对高肿瘤负荷大B细胞淋巴瘤患者进行CAR-T细胞治疗的经验，帮助高肿瘤负荷淋巴瘤患者树立战胜疾病的信心，少走弯路。
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病例回顾
病例一
男性，34岁 2024年2月，行左颈部病理穿刺，诊断为非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤，来源于生发中心B细胞，三表达，IV期，IPI至少2分； 2024年3-8月，行R-CHOP方案化疗6个周期，PET-CT结果为CMR； 2024年8月再次出现左颈部淋巴结肿大，病理活检符合弥漫大B细胞淋巴瘤(部分B细胞标记丢失，不除外为化疗后反应)； 2024年8月，行R-GDP联合奥布替尼方案化疗1周期，病情持续进展； 2024年10月，行Pola+DICE+西达本胺方案化疗1周期； 2024年11月，行奥妥珠单抗+Gemox方案化疗1周期； 2024年11-12月，因颈部淋巴结进行性增大疼痛明显，行格菲妥单抗+Gemox方案化疗3周期； 2024年12月，拟行CAR-T细胞治疗，但因骨髓抑制严重，无法进行淋巴细胞单采。期间因粒缺合并发热，同时肿瘤迅速进展，在抗感染治疗的基础上，予激素及米托蒽醌脂质体挽救治疗； 2024年12月31日，行淋巴细胞单采术； 2025年1月1-7日，行颈部肿物放疗；1月9日，行FC清淋治疗；1月13日，行CAR-T细胞回输，回输后1级CRS反应，应用托珠单抗后好转； 2025年2月，PET-CT检查结果为PR。 目前患者进入随访阶段，采用PD-1单抗联合塞利尼索做维持治疗。
病例二
男性，22岁 2024年3月，因平躺时气促、颈部肿物进行性增大，行颈部穿刺活检，确诊弥漫大B细胞淋巴瘤，ABC来源， 三表达，IV期，IPI至少2分； 2024年5-6月开始行3程R-EPOCH方案化疗，3疗程后CT提示肿瘤PD； 2024年8月起行4程维泊妥珠单抗联合R-Gemox方案化疗，4周期后PET-CT评分5分； 2024年12月，拟行CAR-T细胞治疗；2025年1月6日，行FC清淋化疗；1月10日，行CAR-T细胞回输；回输后出现CRS 2级反应，予地塞米松、托珠单抗、英夫利昔单抗等控制CRS反应； 2025年2月，PET-CT评估结果为PR。 目前该患者进入随访阶段，采用PD-1单抗联合塞利尼索做维持治疗。
高肿瘤负荷淋巴瘤的治疗挑战
Q1 预后极差
从既往的研究来看，所有高肿瘤负荷患者，如LDH（乳酸脱氢酶）升高、包块＞10cm，CAR-T治疗后完全缓解率（CR）显著降低（如ZUMA-1试验中高肿瘤负荷29% vs 低肿瘤负荷51%）。肿瘤负荷高的患者中位无进展生存期（PFS）仅2.9个月，而低负荷患者为7.2个月。基线LDH升高与大包块患者的1年OS率仅40%，而低负荷患者为70%。
Q2 治疗困境
高肿瘤负荷患者接受CAR-T治疗后，约30%-40%在3个月内出现疾病进展（PD），可能与肿瘤免疫逃逸相关。高肿瘤负荷患者细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）发生率更高（如≥3级CRS达15%），可能导致治疗中断或剂量限制。
高肿瘤负荷淋巴瘤CAR-T治疗的5个关键细节
Q1 对于肿瘤快速进展的患者，桥接治疗是必要的
对于肿瘤快速进展的高肿瘤负荷患者，必须在淋巴细胞采集后、CAR-T细胞回输前，进行桥接治疗。桥接治疗的目的，一方面是为了控制疾病的快速进展，防止患者因病情恶化失去CAR-T治疗机会；另一方面就是尝试改善患者的体能状况（如疼痛、呼吸困难），提升患者耐受后续治疗的能力。
在CAR-T细胞回输后，桥接治疗降低肿瘤负荷可能减少CAR-T治疗的毒性（如CRS/ICANS）。
值得关注的是，桥接治疗还为CAR-T治疗提供协同增效潜力。部分桥接方案（如免疫调节剂、双抗）可能重塑肿瘤微环境，增强CAR-T疗效。
Q2 桥接治疗方案要个体化制定
桥接治疗方案需要结合患者过往的治疗，制定个体化方案，如病例一中的患者，之前使用过R-CHOP、R-GDP、优罗华、高罗华、Gemox、DICE、奥布替尼、西达本胺等多线挽救治疗，是原发耐药的状态，因此在桥接治疗方案选择上非常有限。
无论是化疗或放疗的桥接方案，都有可能加重骨髓抑制或器官损伤，而导致CAR-T回输延迟或取消，因此在剂量上需要特别注意。
同时，免疫抑制药物（如激素）可能削弱CAR-T细胞扩增能力，因此应避免使用CD52单抗（阿伦单抗）、CD38单抗（达雷妥尤单抗）、免疫检查点抑制剂和CD30单抗（维布妥昔单抗）等半衰期较长的免疫治疗药物，以免影响CAR-T细胞的扩增或存活。
Q3 短程放疗是局部大包块患者的优选桥接治疗方案
病例一的患者已经接受过多线化疗，化疗药物难以有效控制病情进展，因此针对此类局部大包块患者，我们选择采用放疗进行桥接治疗。
放疗作为桥接治疗具有特别的优势。
第一，能快速控制局部病灶。针对大包块或压迫症状（对于直径＞10 cm的肿瘤或压迫关键结构，如脊髓、气道、中枢神经），低分割放疗（如4 Gy×5次）可在1周内显著缩小瘤体，缓解症状（如疼痛、呼吸困难），为CAR-T输注争取时间。
第二，在降低局部肿瘤负荷后，可减少CAR-T细胞需要清除的靶细胞数量，可能降低后续细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）的严重程度。
第三，局部放疗对造血系统的毒性低于全身化疗，降低因血小板或中性粒细胞减少导致的CAR-T输注延迟风险。
第四，放疗可诱导肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs，如HMGB1、ATP），激活树突状细胞（DCs）并增强抗原呈递，为CAR-T细胞提供协同抗肿瘤信号。
第五，放疗可通过释放肿瘤抗原和激活全身免疫反应，增强CAR-T对非照射区域病灶的杀伤，与CAR-T产生协同的“远隔效应”。
Q4 米托蒽醌脂质体桥接CAR-T安全可靠
病例2的患者因病变范围也较广，不适合把放疗作为桥接治疗的策略。该患者既往用过PD-1抑制剂、维泊妥珠单抗、R-EPOCH、Gemox等方案，基于药物可及性和可能有效性，我们选择维泊妥珠单抗+米托蒽醌脂质体+激素联合泽布替尼作为桥接治疗方案。
桥接治疗后，患者腹痛好转，胸闷气短稍有好转，可侧卧，颈部淋巴结较前缩小，复查淀粉酶正常，但复查胸腹盆增强CT，仍提示纵膈大包块，病变广泛受累。
Q5 高危患者要及时使用激素等生物制剂控制副作用
上述2个病例都是有大包块的高肿瘤负荷患者，因此在CAR-T回输后容易出现严重的CRS反应，在治疗中，托珠单抗、激素要及时应用。
对于大肿瘤的负荷的患者，我们除了激素和托珠单抗以外，也在积极利用英夫利昔单抗控制控制 CRS 反应，而且我们发现英夫利昔单抗基本不会导致ICANS发生。在临床应用中，托珠单抗因为会导致白介素6的显著增高，如果进入中枢，有可能会发生ICANS反应，但英夫利昔单抗可以避免该弊端。
以上2个病例中，我们都使用了大量的激素，过往经验会认为激素的使用会影响CAR-T细胞的扩增。但两个患者在回输后的CAR-T细胞绝对值追踪监测中，都一直在比较高的水平，因此我认为激素的使用并不影响CAR-T细胞的扩增。
专家介绍
END 供稿：喵喵 | 排版：悠然 | 审核：悠然、心怡 声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
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