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第一百零九期 晚期及复发难治NK/T细胞淋巴瘤，我是这样诊断和治疗的
由复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任陶荣录制的《早期NK/T细胞淋巴瘤的诊断和治疗》，在NK/T淋巴瘤病友中被广泛传播并受到高度关注，淋巴瘤之家也收到了很多病友对于后续内容的期待和催更。经过精心准备，淋巴瘤之家的创始人洪飞与陶荣主任的第二次深入对话正式发布。
在本期节目中，陶荣主任将结合多年的临床经验，深入浅出地讲解晚期以及复发难治NK/T细胞淋巴瘤的诊断和治疗策略，并给出了非常中肯的提醒，希望不仅能增强病友们增强战胜NK/T淋巴瘤的信心，还能帮助大家避免不必要的弯路，顺利走向治愈之路。
1 如何判断NK/T细胞淋巴瘤是晚期？
对于晚期NK/T细胞淋巴瘤，患者往往对“晚期”一词感到担忧。在医学上，“晚期”有其特定的定义，与患者理解的含义不同。实际上，晚期NK/T细胞淋巴瘤的定义是基于疾病的生物学或解剖学特征，与早期淋巴瘤的治疗方案不同。因此，晚期患者需要采用不同的治疗路径。这里的“晚期”主要是为了对患者进行分层，以便选择最合适的治疗方案。
要理解“晚期”，我们采用Lugano分期系统，它能明确地定义晚期特征。对于NK/T淋巴瘤，除了原发部位和局部临近器官侵犯外，如果出现远处不连续的病灶，就认为是生物学上的晚期。在临床上，PET-CT是判断分期的重要工具，但还需结合骨髓病理检查。对于有慢性活动性EB病毒背景的患者，即使病变局限，也可能视为全身性病变，这类患者通常需要更全面的治疗。而仅有外周血EB病毒阳性不归入晚期。
2 晚期NK/T细胞淋巴瘤在临床上表现有哪些特点？
晚期NK/T细胞淋巴瘤的临床表现可以概括为急、重、快，并发症多，与早期阶段有显著差异。
局部表现重：局部破坏性表现更加常见，如明显的肿块，表面的溃烂，局部的压迫。
全身播散多：多个结外部位累及常见，如皮肤软组织，胃肠道，肺，骨骼，肝脏，睾丸，颅脑等。
B症状显著：发热常见且突出，尤其是高热。乏力，盗汗，体重下降明显。
并发症多：消化道出血/穿孔，噬血综合征（总体32%，初诊约20%，复发/难治约80%），感染常见， 咳嗽咯血，胸腔积液等。
进展快速：尤其是合并噬血综合征时，器官功能衰竭短时间内出现。
有两点提示
1、肺部并发症常被误诊为感染，因为NK/T细胞淋巴瘤肺部侵犯初期可能呈现密度低于软组织的肿块，但常规细菌培养阴性，NGS检测可能发现EBV。医生需具备相关经验，若抗细菌治疗无效，应考虑肿瘤进展的可能性。
2、治疗晚期NK/T细胞淋巴瘤，特别是伴有噬血综合征时，必须迅速控制症状并实现抗肿瘤目标，因为治疗失败可能意味着失去后续治疗机会。
3 晚期NK/T细胞淋巴瘤的治疗路径是什么？
晚期NK/T细胞淋巴瘤具有高度侵袭性且预后较差的特点（5年生存率约30%），治疗难点包括：对蒽环类药物不敏感、 EBV驱动的耐药与炎症反应、高复发风险。
克服蒽环类药物不敏感：含有门冬酰胺酶的方案作为一线治疗已经获得普遍认可，有效率约80%，完全缓解率约50%。
减少复发：年轻患者一线化疗后获得完全缓解，进行自体造血干细胞移植，预后更佳，提升持续缓解和治愈机会。
预防中枢复发：晚期NK/T细胞淋巴瘤中枢侵犯风险高达21%，我们连续性病例250例，发生中枢侵犯52例（颅内，眼内）。
EBV驱动的耐药与炎症反应：适用免疫治疗（PD-1/PD-L1），处理关键并发症（噬血综合症），异基因移植（特定患者）。
老年或者合并症多不能耐受高强度化疗的患者，一线接受含有PD-1的研究方案，初步显示较好的临床获益。
4 自体移植对于晚期NK/T细胞淋巴瘤的治疗有什么价值？
晚期NK/T细胞淋巴瘤经一线含有门冬酰胺酶的方案化疗CR后复发率高，即使SMILE方案化疗，2年内复发率超过50%。
中位的PFS仅为几个月至十几个月，复发后再次门冬酰胺治疗通常无效，不用PD-1的情况下中位OS仅约6个月。
我们一项研究采用MEDA方案化疗，4疗后CR患者进行自体移植巩固，4年无病生存达到80%。CR后进行自体移植巩固，患者的无病生存显著提高，增加治愈机会。
移植前化疗要积极预防中枢，对于减少中枢侵犯，改善长期生存具有重要价值。
有一点提示 自体移植主要针对化疗敏感获得CR的患者，减少复发提高治愈率，未获得CR的患者做自体移植价值不大。
5 如何选择自体移植治疗晚期NK/T细胞淋巴瘤的时机？
我们的经验：MEDA一线化疗CR患者（4周期，PET CMR，EBV-DNA-, 骨髓病理检查 EBER-）进行AUTO-HSCT巩固治疗，约80%患者获得长期缓解，提示是一条治愈路径。
复发/难治NK/T细胞淋巴瘤患者，经PD-1联合方案挽救4周期CR后，接受自体移植预后同样出色（移植后PD-1维持一年）。
有四点提示
1、我们会设定严格的患者筛选标准，只有达到完全缓解的患者才进行自体移植。完全缓解的定义包括PET-CT的完全缓解和分子水平的评估。具体来说，血浆EBV-DNA需阴性，骨髓活检EBER染色也需阴性。若初诊时EBER染色阳性，需在四个疗程后复查；若初诊阴性且PET-CT显示完全缓解，则无需复查。若初诊未做EBER染色，四疗后PET-CT完全缓解，则需确认骨髓EBER染色结果。我们发现，若PET-CT显示完全缓解但血浆EBV-DNA或骨髓EBER阳性，移植后复发率高，所以特别强调要达到深层次缓解。
2、自体移植的两个关键时间点：一是完成一线化疗获得完全缓解，通常在四个周期；二是常规化疗未完全缓解，但在复发难治阶段，经过四次PD-1免疫联合治疗获得完全缓解。这两个时间点对于作自体移植是至关重要的。
3、在晚期NK/T细胞淋巴瘤中，做自体移植意味着有机会治愈，做不做自体移植预后差异大概是二八原则，不做自体移植80%复发，做自体移植20%复发。患者应认真考虑治疗决策，避免侥幸心理。NK/T淋巴瘤治疗复杂，复发可能带来严重后果，因此在最佳治疗时机做出正确决策至关重要。
4、NK/T细胞淋巴瘤的治疗还有些特殊性，就是对于治疗敏感性的变化，很可能前线治疗敏感，但复发后再用可能就不敏感了，前线用PD-1有效，复发后再用可能就会产生耐药性，而且复发可能突然且严重，还可能发生噬血综合征，失去治愈的机会。因此，患者需要在治疗选择时一定要慎重，不要抱有侥幸心理。
6 不适合自体移植的晚期NK/T细胞淋巴瘤如何治疗？
年龄大于70岁，有合并症或器官功能不全，存在活动性感染原则上不适合做自体移植，但对于70岁左右、器官功能未明显损害且缓解深度较深的患者，我们通常还是会建议进行自体移植的。
不做自体移植治疗原则
治疗方案的选择要结合患者个体决策，尤其注意合并症和并发症对治疗安全性的影响。
有条件者使用含有门冬酰胺酶的方案；不使用血液学毒性高的方案，治疗期间注意营养支持。
PD-1对这些患者友好，可以考虑提前至一线使用和维持使用。停药后复发常见，可考虑长期维持。
老年患者若不考虑后续治疗，可采用一线免疫治疗维持，或直接使用免疫化疗，如PD-1和门冬联合少量化疗药。若患者一直发烧，可加用依托泊苷，配合门冬和PD-1，治疗过程会更顺利。
7 复发/难治NK/T细胞淋巴瘤如何选择合适的治疗？
含有门冬酰胺酶治疗后复发/难治的患者预后差，传统治疗中位生存期约2-6个月。
PD-1/PD-L1的治疗具有最为重要的价值，有效率高，部分患者疾病呈现慢病化，低强度治疗下长期生存。
PD-1/PD-L1单药的深度缓解（CR）率低，假性进展也常见，联合用药后假性进展可能会消失，但停药后复发常见。
PD-1/PD-L1联合治疗呈现有效率提高，CR率提高，建议联合治疗作为复发/难治患者的首选治疗。
免疫治疗后CR的患者建议接受自体移植巩固，可实现停药，到达治愈目标。
免疫治疗后再进展患者，后续仍可采用免疫治疗联合不同的药物，有效率高，我们一些组合研究中观察到ORR可达60-80%，CR可达40-50%。
免疫治疗后再进展患者，中枢累及发生率增加（脑，眼内），疾病更加难治，随访中需注意。
有两点提示
1、2017年进行的信迪利单抗临床试验的一部分患者靠着PD-1单药至今依然长期生存，这在以往几乎不可能，而且没有明显不良反应，类似于慢性病治疗。但通过PD-1单药是无法获得根治的。
2、免疫治疗后复发可能出现在药物难以到达的部位，因此，如果患者在使用PD-1后出现走路不稳、肢体无力、易摔倒或视力下降等症状，要考虑中枢进展的可能。
8 复发/难治NK/T细胞淋巴瘤接受自体移植预后如何？
我们对比了两个治疗方案：初治晚期患者一线化疗四个周期后自体移植，以及复发/难治患者免疫化疗挽救治疗后获得CR的患者进行自体移植并用PD-1巩固。
一线化疗的31例患者和22例挽救化疗后的患者自体移植结果相似，挽救化疗组的无进展生存率甚至略高，总体接近80%。这表明挽救化疗后获得CR的患者进行自体移植效果良好，值得重视。
9 合并噬血综合症的NK/T细胞淋巴瘤如何选择治疗？
初发晚期患者约20%合并噬血综合征（HLH），复发难治阶段约80%，HLH是NK/T患者最常见的致死原因。
常见表现：发热最早最常见，常表现高热，进展后出现血细胞减少，肝功能损害，进而多器官衰竭。
初发晚期伴有显著肿瘤负荷患者，如无感染，休克，肝肾衰竭，建议直接使用含有门冬酰胺酶的化疗方案，我们通常使用含有地塞米松，依托泊苷，培门冬酶为骨架的方案；患者预后与无HLH的患者一致。
复发/难治合并HLH患者，在地塞米松，依托泊苷，培门冬酶为骨架的方案使用后，若患者热退，肝功能改善，积极加入免疫治疗，治疗应答的患者后续接受PD-1为基础的方案治疗，缓解后要考虑异体移植可能。
年轻患者，肿瘤负荷低，血浆EBV-DNA高，甚至表现为化疗后肿瘤消退，EBV-DNA持续或者升高，伴有间断或者持续发热，要高度警惕患者为CAEBV进展至肿瘤期的可能，进展为HLH的风险高，完善淋巴细胞亚群EBV-DNA分析，噬血与遗传免疫基因变异分析，一旦诊断，尽早行异基因移植。
有四点提示
1、噬血综合征持续发烧可能出现血细胞减少、肝功能损害和多器官衰竭。若胆红素水平升高，患者状况危重。若发烧只伴随血细胞减少和转氨酶升高，但胆红素正常，可采取更积极和全面的治疗措施。
2、晚期NK/T细胞淋巴瘤的噬血综合征，表现为炎症和细胞因子风暴。治疗中，使用地塞米松和依托泊苷可减缓炎症反应。然而，针对肿瘤的治疗同样关键，特别是门冬酰胺酶在初治患者中显示出高有效性，约80%的患者有反应，其中30%部分缓解，50%完全缓解。因此，门冬酰胺酶的加入显著提高了治疗效果。过分依赖抗炎药物和JAK通路抑制剂而忽视肿瘤治疗，可能导致治疗延误。根据我们的经验，应尽早使用门冬酰胺酶，只要患者器官功能未衰竭，未完全失代偿，我们会尽快使用。比如说有患者胆红素30、40，我会用门冬的。
3、复发难治NK/T细胞淋巴瘤合并噬血时，可能需要快速转向异基因移植，因为平台期不会太长，错过机会可能就无法进行异基因移植了。
4、NK/T细胞淋巴瘤合并噬血的异基因移植在临床上极具挑战性，需要高度专业化的团队和丰富的经验来处理细胞因子风暴、造血支持和感染等问题。
10 哪些患者应考虑异基因造血干细胞移植治疗？
一线化疗/免疫挽救没有获得CR的晚期患者，应积极考虑异基因造血干细胞移植。
部分有CAEBV特征的患者，起病局限，在一线化疗放疗后未获得CR或出现进展，应积极考虑异基因造血干细胞移植。
有CAEBV背景/特征的患者，一线治疗CR后，可考虑一线进行异基因造血干细胞移植。
自体移植后进展的患者，应考虑异基因造血干细胞移植。
有两点提示
1、异基因造血干细胞移植前尽可能降低肿瘤负荷，最好达到血浆EBV-DNA转阴，无法转阴时，可选择EBV-DNA拷贝数处于低水平的平台期或不活跃波动时进行异基因移植。
2、复发难治NK/T细胞淋巴瘤可能存在遗传免疫缺陷，所以建议要对亲属供者进行筛选，排除携带有相同的噬血和遗传免疫基因缺陷的供者，减少复发风险。
11 NK/T细胞淋巴瘤的治疗目标是什么？
对于早期NK/T细胞淋巴瘤，大多数患者可实现治愈。对于晚期患者，目标同样是治愈。在复旦肿瘤医院，60%的晚期NK/T细胞淋巴瘤适合移植的患者通过化疗或免疫治疗后桥接自体造血干细胞移植实现了长期无病生存，获得了治愈。对于70岁以下的晚期NK/T细胞淋巴瘤患者，一定要把握住两次可以获得治愈的机会，尤其是年轻且有条件进行自体移植的患者，治愈路径应作为首选。对于无法治愈的患者，通过PD-1治疗可实现慢性病管理，延长生存期。
总结
患者常将晚期与"太晚了"“来不及了”联系起来，认为失去了治疗机会。其实晚期NK/T细胞淋巴瘤的晚，在英文是"advanced stage"，与"later stage"含义不同，是生物学和解剖学上的概念，并不等同于绝望。而且在陶荣主任的介绍中我们知道晚期NK/T细胞淋巴瘤不仅可以治，而且还有相当比例的患者是可以获得治愈的。所以，希望病友们能够建立信心，奔着治愈的目标，和医生一同努力！
专家介绍
END 供稿：孔雀河 | 排版：悠然 | 审核：孔雀河 声明：本文中涉及的信息仅供医学专业人士交流参考， 不作为淋巴瘤病友及家属的就医或用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
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