皓罗华治疗2线以上复发/难治滤泡性淋巴瘤：最新3年随访出炉

常春藤2027 · 发表于 2025-2-24 19:06:48

莫妥珠单抗（mosunetuzumab）是一款首创的、基于人源化IgG1的CD20×CD3 T细胞双特异性抗体，已获得欧洲药品管理局的有条件上市许可，以及美国食品药品监督管理局的加速批准，用于治疗经≥2线既往系统治疗后的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）。

一项关于莫妥珠单抗的1/2期剂量递增研究（NCT02500407）表明，在第1周期（C1）采用逐步递增给药方案，静脉注射剂量增加时，患者耐受性良好，且在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者中诱导出持久的完全缓解（CR）。在该研究的2期部分，固定疗程的莫妥珠单抗在经≥2线既往系统治疗后的R/R FL患者中，展现出良好的安全性，且CR率较高。该研究2期部分中分析了3年随访数据，评估的缓解持续时间（DOR），及额外的探索性分析结果，近日于Blood 杂志发表。

参考文献Sehn LH, Bartlett NL, Matasar MJ, Schuster SJ, Assouline SE, Giri P, Kuruvilla J, Shadman M, Cheah CY, Dietrich S, Fay K, Ku M, Nastoupil LJ, Wei MC, Yin S, To I, Kaufman D, Kwan A, Penuel E, Bolen CR, Budde LE. Long-term 3-year follow-up of mosunetuzumab in relapsed or refractory follicular lymphoma after ≥2 prior therapies. Blood. 2025 Feb 13;145(7):708-719. doi: 10.1182/blood.2024025454. PMID: 39447094.

方法

研究设计

莫妥珠单抗采用固定疗程，通过静脉输注给药，每21天为一个周期，在第1周期（C1）采用逐步递增给药方案（C1 第 1 天：1mg；C1 第 8 天：2 mg；C1 第 15 天 / C2 第 1 天：60mg；C3 第 1 天及之后：30mg）。在第8周期（C8）达到CR的患者完成治疗，无需再进行后续治疗周期；部分缓解（PR）或病情稳定的患者，以30mg剂量持续治疗，最多再进行9个周期（总计17个周期），除非PD或无法接受的毒性反应。

研究终点

主要疗效终点为CR。

次要疗效终点包括INV评估的CR率；以及由 IRC 和 INV 评估的总缓解率、缓解持续时间（DOR）、完全缓解持续时间（DOCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在中位随访 37.4 个月后，基于 INV 评估对更新的疗效结果进行分析。

探索性疗效终点

事后分析评估了至下次治疗时间（TTNT）。其他探索性分析研究了：（1）治疗结束时（EOT）达到和未达到完全缓解的患者的临床结局；（2）疗效结局与达到完全缓解所需时间之间的关联；（3）莫妥珠单抗与上次既往治疗的疗效结局比较；（4）莫妥珠单抗再治疗的疗效；（5）根据突变状态的疗效；（6）细胞因子释放综合征（CRS）与肿瘤缓解之间的关系。

评估

在筛查时、6 周（可选）、3 个月以及治疗期间此后每 3 个月进行CT和PET-CT检查。

生物标志物检测

通过全外显子测序对突变情况进行回顾性分析，以评估莫妥珠单抗在携带已知预后相关变异患者中的活性。

结果

患者情况

在2019年5月2日至2020年9月25日期间，90例R/R FL患者入组。中位随访时间为 37.4个月（2-48个月）。所有患者均完成或中断了初始治疗：56例患者（62.2%）完成了初始治疗；24例患者（26.7%）因PD中断初始治疗；其他中断原因包括不良事件（n=4）、医生决定（n=3）、使用其他疗法（n=2）以及患者自行退出（n=1）。5例患者接受了再治疗；2例患者完成了再治疗；2例患者因 PD中断再治疗；1例患者正在进行再治疗。接受再治疗的5名患者治疗前活检结果均为CD20阳性。在 CCOD时，68患者（75.6%）仍在研究中；报告有15例死亡（16.7%），见表1。

总体人群的疗效结果

截至CCOD，研究者评估的ORR和CR分别为77.8%（95% CI：67.8-85.9）和60.0%（95% CI：49.1-70.2）。首次缓解的中位时间为1.4个月（1-11个月），首次达到完全缓解的时间为3.0 个月（1-19个月；表2）。在有缓解的患者（n=70）中，中位DOR为35.9个月（95% CI：20.7 至无法估计 [NE]；图 1A），30 个月缓解率为56.6%（95% CI：44.2-68.9）。

在达到完全缓解的患者（n=54）中，49名患者在EOT仍维持完全缓解；中位DOCR未达到（NR；95% CI：33.0-NE；表 2；图1B）。54名达到CR的患者中， 30个月缓解率为72.4%（95% CI：59.2-85.6）。

在全部90名患者中，研究者评估的中位PFS为24.0个月（95% CI：12.0-NE），36个月PFS率为43.2%（95% CI：31.3-55.2；表2；图1C）。TTNT为37.3个月（95% CI：18.0-NE），中位OS未达到（NR；95% CI：NE-NE；表2；图1D）。估计的 36 个月TTNT率和总生存率分别为51.8%（95% CI：40.8-62.8）和 82.4%（95% CI：73.8-91.0）。

5例患者在CR后复发，接受了莫妥珠单抗再治疗。在这5例患者中，2例病情稳定，3例再次达到CR，为最佳缓解状态。截至CCOD，这3例患者中有2例仍维持CR，再治疗开始后分别持续缓解20.6个月和8.8个月；第3例患者在再治疗期间达到第二次完全缓解后7.7个月出现疾病进展。1例患者在CCOD时仍在进行再治疗。

治疗结束时达到或未达到CR患者的疗效结果

在90例患者中，60.0%（54/90）的患者最佳疗效为达到CR，其中90.7%（49/54）的患者直至治疗结束时仍维持CR，1.9%（1/54）达到CR的患者在第8周期出现PD，7.4%（4/54）的患者因骨髓确认延迟在治疗结束后达到CR 。治疗结束时达到CR（n=49）或未达到CR（n=41）的亚组患者，其人口统计学和基线疾病特征与总体患者人群大致相似（表1）。值得注意的是，治疗结束时达到CR 的患者中，55.1% 对上次既往治疗耐药，而未达到CR的患者这一比例为85.4%。治疗结束时达到CR的患者中，40.8%对既往抗CD20治疗和烷化剂治疗双重耐药，而未达到CR的患者这一比例为 68.3%。在治疗结束时达到CR的49例患者中，中位DOCR未达到（95% CI：33.0-NE；图 2A）；30个月无DOCR 事件发生率为 74.1%（95% CI：60.6 - 87.6）。治疗结束时达到CR 的患者，其中位PFS为37.3个月（95% CI：NE-NE；图2B），基于最后一名有风险患者发生的1个事件得出；36个月无 PFS 事件发生率为68.6%（95% CI：52.2 - 84.9）。治疗结束时达到CR的患者，其中位OS未达到（图 2C），36 个月无O 事件发生率为94.5%（95% CI：86.9-100.0）。

早期CR、晚期CR或最佳疗效为PR患者的疗效结果

在54例达到CR的患者中，33例患者实现早期 CR（中位DOR未达到 [95% CI，34.5-NE]），21 例患者实现晚期CR（中位DOR为35.9个月 [95% CI，22.8-NE]）。16 例患者（17.8%）最佳疗效为PR（中位 DOR为4.0 个月 [95%CI，2.5-6.7]）。无论何时达到CR，CR者均显示出持久的DOR；相比之下，PR的持续时间较短，PR患者没有持续超过12个月。

莫妥珠单抗与患者上次既往治疗的疗效结果对比

所有患者均接受过烷化剂和抗CD20治疗，大多数患者之前还接受过蒽环类药物（82.2%）和苯达莫司汀（65.6%）（表 1）。使用莫妥珠单抗治疗的CR和ORR均高于上次既往治疗（CR：60.0% vs 35.6%；ORR：77.8% vs 55.6%）。使用莫妥珠单抗治疗的中位DOCR达到（95% CI3.0 至NE），而上次既往治疗为15.1个月（95% CI 11.2-26.3）。

基于基线肿瘤突变状态的最佳总体缓解情况

在基线时，肿瘤样本中鉴定出的单核苷酸变异频率与报道的发生率。最常见的突变发生在组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶 2D（KMT2D：31/51；60.8%）、环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREBBP：26/51；51.0%）、B 细胞淋巴瘤-2（BCL2：17/51；33.3%）以及肿瘤坏死因子受体超家族 14（TNFRSF14：12/51；23.5%）基因中。在肿瘤蛋白P53（TP53：10/51；19.6%）和 zeste同源物增强子2（EZH2：8/51；15.7%）基因中发现的突变频率较低。在存在常见突变的患者中观察到了具有临床意义的结果，但没有一种变异与缓解情况显著相关（图3）。

安全性

在延长的随访期内，未报告新的CRS事件，也无致命、严重或≥3 级的AE，且未观察到慢性毒性的证据。如先前报道，有2例出现与莫妥珠单抗相关的不良事件，导致治疗中断，但均已恢复（均由 CRS 引起）。

40例患者（44.4%）发生CRS，且大多为低级别（1-2 级：n=38 [42.2%]，3-4级：n=2 [2.2%]）。CRS主要发生在第1周期（C1）；23% 的患者在 C1 第1天给药后报告发生任何级别的 CRS；C1第8天后为6%；C1第15天后为36%；C2第1天后为10%；在后续任何周期为2%。在 C1 第1天，CRS 发作的中位时间为5小时（1-24小时），在 C1第15天为27小时（0-391小时）。CRS的中位持续时间为3天（1-29 天）。

细胞因子释放综合征（CRS）与肿瘤缓解之间的关系

未观察到 CRS 的发生与肿瘤缓解之间存在关联；发生 CRS 和未发生 CRS 的患者，ORR分别为77.5%和78.0%。

结论

随着随访时间的延长，莫妥珠单抗显示出高缓解率、持久的缓解效果以及可控的安全性，不存在长期风险隐患。