|
NK/T细胞淋巴瘤是一种相对罕少见的淋巴瘤亚型，尽管其临床表现具有独特性，但由于发病率较低，该疾病的诊断和治疗仍面临一定的挑战。在本期《专家说》节目中，淋巴瘤之家的创始人洪飞将与复旦大学附属肿瘤医院淋巴瘤科的陶荣主任展开对话，就早期NK/T细胞淋巴瘤的诊断与治疗问题，为病友们进行深入浅出的详细讲解，帮助大家掌握NK/T细胞淋巴瘤的诊治要点。
第一百零二期 早期NK/T细胞淋巴瘤，我是这样诊断和治疗的（上篇）
视频较长，建议在wifi下
1 NK/T细胞淋巴瘤的疾病特点
NK/T细胞淋巴瘤是淋巴瘤里的一个罕见病，发病率是非常低的。在国外，1000个淋巴瘤里有不到2个是NK/T，中国的发病率相对高点，大概100个淋巴瘤里边约占3-6个。所以有些单位接触到NK/T的机会比较少，是一个比较受挑战的疾病。
NK/T细胞淋巴瘤的临床表现是非常有特征的。NK/T细胞淋巴瘤是跟EB病毒感染相关的一个疾病，主要入侵的门户就在呼吸道、鼻腔、咽部这些地方，所以它好发的部位是在鼻腔以及鼻腔周围的上呼吸消化道，这是最经典的NK/T细胞淋巴瘤的好发部位。
在鼻腔里边发病，外观看不到，但患者就诊时会有鼻子的肿胀不通气的表现。通过PET-CT影像图可以看到肿瘤在鼻腔里的占位。有时候会有一些分泌物，其分泌物是非常有特征性的，恶臭，像臭鸡蛋那种味道。但是现在很少能闻到那种味道了。首先是因为大家就诊的意识强了，第二个，临床医生也更有经验了，碰到这种有异臭的患者，活检更有经验，往往能取到肿瘤组织，不像以前取到坏死组织的时候比较多，因为坏死组织找不到肿瘤细胞，而一直以为是个感染。
除了鼻腔外，皮肤、软组织、胃肠道、肝脾都可能会出现。这些不经典的不典型的表现，往往可能会带来误诊。
其中，皮肤的表现比较容易看得到，而且很有特点。像下图展示的，一些患者会在手掌、软组织、皮肤上有窟窿，还伴有坏死、红肿、浸润性的一些改变。而且这种溃疡坏死也很有特征，可以看到新鲜的组织伴黑的痂皮，还有分泌物。更早期的表现，可能就是红斑，皮肤可能会有结节样的改变。
大概70%的患者确诊时是早期，30%的患者是晚期。临床上，早期患者的治疗路径是放化疗联合的治疗模式，而且临床治愈比较高。晚期的患者，治疗起来难度更大，目前大家比较认可的是使用含有门冬酰胺酶的一线化疗，可能还要加上一些巩固性的治疗。临床上还会碰到一些更有挑战的患者，比如在起病的时候就合并有发烧、血细胞减少、器官功能损害等，临床考虑噬血综合征，或者是在复发难治的阶段一部分患者会出现噬血综合征。
2 诊断阶段的注意事项
作为临床医生，拿到一份病理报告，我们强调这样几个点。
组织学特征：第一个，最好是有一个组织学的描述，希望病理科的老师，能够在病理报告上描述，这个肿瘤细胞怎么样的一种生长方式，它往往是围绕着一些血管的生长、侵犯血管、导致血管壁的破坏、血管炎样的改变、血管壁纤维素样的坏死，这样一些改变。第二个，它的肿瘤组织里面通常还会有一些凝固性的坏死，坏死的区域跟肿瘤细胞的浸润区域，相互之间交错，有的时候呈现斑片样或是地图样的改变。组织学形态学上是比较有特征的。
形态学表现：通常B细胞的标志，比如说CD20、CD19这些标志是不表达的，表达T细胞和NK的标志，看到CD3阳性就是一个T细胞来源的，NK的标志是CD56的表达。
免疫组化表现：细胞毒颗粒分子的表达，像TIA-1、GRANB、穿孔素的表达，我们希望病理老师能够多做几个分子的染色。三个分子最好能有两个阳性，这对临床医生来讲是比较肯定的。
EBV编码RNA原位杂交：这点很重要，就是要做核酸的检测--EB病毒的编码RNA原位杂交，呈现在病理报告上面，结果就是EBER+。NK/T细胞淋巴瘤目前认为都是EB病毒感染相关，应该都是阳性的。
如果有免疫组化或者核酸原位杂交的典型表现，它是不是真的一定是NK/T细胞淋巴呢？也不一定，临床上还要跟EB病毒相关的淋巴增值性疾病来进行鉴别，特别是跟肿瘤期的疾病鉴别。最最棘手的，CAEBV发展到肿瘤期可以形成肿块，这个时候组织学上的表现跟NK/T的病理报告单上几乎是一致的。这些患者有些什么样的临床特征，是我们临床医生需要特别警惕的，或者患者自己也可以对号入座。一个往往是比较年轻的，第二个症状可能会是间歇发生的颜面部的水肿以及发烧，发烧往往烧得很高，一下子就39度40度，烧个几天就完全退掉了，过一两个月或者几个月又莫名其妙的烧一下，一年会有好多次。从临床表现来看，可能评估出来这个患者的肿瘤负荷不是很高，但是炎症反应很重。这个时候，我们要高度警惕这个患者是不是一个慢性活动性EB病毒的肿瘤期的表现。
如果年轻患者在起病的时候就有噬血综合征的表现，我们特别要警惕。
在整个病程中间都要监测淋巴细胞亚群里EBV-DNA的定量，还有噬血和遗传免疫相关基因的检测。
这些检测对于综合来判断患者的疾病背景非常重要。有时候我们看到病理上面诊断NK/T淋巴瘤，还是不够的，EBV-LPD或者CAEBV的肿瘤期表现，这些患者的治疗路径跟NK/T细胞淋巴瘤是不一样的，所以在初诊的时候做好诊断评估是非常非常重要的。
3 是否需要做病理会诊
一般来讲，我们会根据病理报告的完整性来做决定。组织学的描述有没有，免疫组化是不是充分，有没有进行EB病毒的检测，三个如果都具备，还会结合临床表现，CT或者PET-CT看看，是不是最常见的肿瘤侵犯的部位，鼻腔、口咽部是不是有，如果临床也符合就不需要做病理会诊。为什么我不是特别强调所有的患者都要进行会诊？首先，NK/T的临床表现是非常经典的，而且治疗是越快越好，因为很多患者生活中的症状是比较重的，如持续的发烧，鼻子塞不透气，晚上睡觉非常痛苦等。
如果诊断不充分，只是少了EBER的检测，或者少了些细胞毒分子的检测，可能就是再去补充相关检查。但如果诊断展示的是肿瘤组织很少、大量是坏死的，少量异形的细胞，这个时候有可能要重新检查。因为我们一定是要判断清楚到底有没有NK/T细胞淋巴瘤，特别是如果做了核酸原位杂交，看到EBER是少量、个别细胞是阳性的，需要跟感染做鉴别，因为有时候免疫低下的时候，局部黏膜里面可能会有一些EB病毒的感染。
4 慢性活动性EB病毒感染的疾病特点
慢活、CAEBV病最最经典的那些患者，会有间歇性的传染性单核细胞增多症的一些表现，儿童是比较常见的，很经典。但是成人可能不一定是这样子，很多成人患者，血浆里面的EBV-DNA持续的高，进一步检测会发现这些感染EBV的细胞，可能来自T或者NK或者B，全三系都有。再做更加精细的检测，我们就能看这个EB病毒是不是在激活在活化，其实是可以鉴别出来的。
临床症状有的时候不一定表现得出来，可能没有发烧，什么症状都没有，就血里边是阳性的，但有些患者会表现出症状，EB病毒感染的细胞在不同的组织里边浸润会有不一样的表现，如莫名其妙的发烧、皮肤被蚊子叮咬了以后肿的很厉害甚至要抓破、鼻炎鼻塞，都要高度警惕。
5 如何做好NK/T的临床分期
NK/T细胞淋巴瘤的治疗是根据临床分期来进行分层治疗的，所以严格的临床分期是NK/T细胞淋巴瘤规范治疗的出发点，也是提高治愈率的一个关键因素。而一个不充分的临床分期，有可能会把一些晚期的NK/T细胞淋巴瘤划到早期里面去了，因为遗漏了一些部位，这个时候如果按照早期治疗肯定是失败的。
影像学分期工具
临床分期最重要的影像学工具是PET-CT，我们建议患者不要去省这个钱，而且一定是一个全身的PET-CT。我们平时临床实践中，默认的全身PET-CT，一般是从眉弓到大腿的根部，或者大腿的上段，因为其他地方，头顶、四肢，肿瘤一般不到这个地方去的，但是NK/T细胞淋巴瘤会到手脚上面去，所以一定做PET-CT，要从头顶到脚底，还要补充一句话--完整的四肢。
我做NK/T的研究工作，一段是在新华医院，做了300多个病例，另外一段是到了复旦肿瘤医院后，又做了200多个病例，我们发现，如果不用全身扫描的PET-CT，可能会造成15%左右的患者临床的错误分期或者是疗效的错误评估。
请看下面为大家展示的图。上面蓝色下面带一点点绿色的是日本的PET-CT扫描，把整个人体骨骼全部展示在上面，可以看到头顶到脚底。而国内的PET-CT机器，如果做一次扫描不够扫，整个人的长度要扫描两次，所以我们采用的技术就是扫两次，然后再拼接起来。看右边图，患者鼻腔里边活检证明是NK/T细胞淋巴瘤，如果检查时把手举起来，肿瘤侵犯的手臂软组织和腿部肌肉就在常规PET-CT扫描之外，因此四期可能就误判为了一期。
这个质控是非常重要的。即使我们扫描两次，但是不会收患者两次钱的，因为是一个质控技术的要求。
骨髓病理分期
骨髓病理也是很重要的一个分期。最好是常规去做骨髓的EBER染色，有条件的地方，甚至还可以做双重染色，做CD56跟EBER、或者CD3跟EBER、CD20跟EBER。我们以往做了一些工作就发现，其实只做到EBER染色就能说明问题，不用担心会不会是B细胞，骨髓里边我们基本上没有看到B细胞阳性的。而且，我们发现只要骨髓里边阳了，哪怕少量阳个别阳，这个患者预后是不好的。
为什么要强调一定要做EBER染色，原因在于NK/T细胞淋巴瘤的骨髓侵犯，跟其他淋巴瘤不一样，它不太会有成片的、结节状的改变，光镜底下是看不出来侵犯，即使有的时候，NK/T骨髓侵犯快要到白血病期了，也很少看到大量的细胞。所以这个时候就非常依赖于EBER染色来证明，一定要证明有EB病毒感染的T或者NK细胞在里面，这是有病理生理意义的。
分期系统
第三个要强调一下分期系统。我们建议用Lugano分期，以往我们更多的是用AnnArbor分期。AnnArbor分期其实最早的是从霍奇金淋巴瘤里边来的，用横膈作为区分。但是Lugano分期，强调了结外淋巴瘤，只有当它伴有局部的引流区域的累及，还是认为是早期，远处部位的是晚期。举个例子，手臂上面有个病灶，鼻子这个地方有个病灶，经典的AnnArbor分期，就认为是横膈以上是早期的，但是Lugano分期就是四期。
国内的NRI分期系统，对判断局部累及的深度、浸润程度以及放疗是有价值的。
早期建议补充MRI检查
有条件的建议再做一个精细的磁共振的增强检查，目前强调磁共振从眼眶一直扫描到颈根部，可以对放疗区域的勾画做一个比较好的设计，对放疗科医生，基线有一个精细的磁共振的检查是非常重要的。此外，涉及肿瘤旁组织的侵犯，或者是判断炎症，增强的磁共振是比较有帮助的。
临床分期的一些技术要点：工具PET-CT最重要，强调全身。病理分期，骨髓里边要做EBER染色。分期系统建议用Lugano系统。一期二期的患者争取做一个增强的磁共振，有个大范围的磁共振来做局部的精细分期。
6 早期NK/T细胞淋巴瘤的合理治疗模式
如果用Lugano分期，一期二期的患者是早期的，部位应该是在鼻腔、上呼吸消化道这样一个范围内，可以伴有颈部淋巴结或者颌下咽旁的一些淋巴结的转移。 早期患者，如果器官功能是良好的，体能状态是良好的，都应该接受化疗跟放疗的联合模式。除非是年老体弱、器官功能合并症比较多、耐受不了门冬治疗的，可以单独做放疗。我们中心原则上都是做放化疗联合，因为现在化疗做的非常少，周期数非常少，化疗强度非常低。
重点强调一下，治疗里边很重要的就是含有门冬酰胺酶的化疗，这是目前临床实践的一个标准。因为NK/T淋巴瘤对门冬化疗非常敏感，如果门冬不能使用，其他的化疗药物（吉西他滨、铂类）价值都不大，我一般是会把它停掉，及早去做放疗。
含有门冬酰胺酶的化疗是大家普遍认可的，但是各个地方的化疗方案是不一样的。病友们也不用太紧张，总体来讲疗效没有特别大的区别，只是会有不良反应的差别。
对早期患者的治疗目标是根治。作为根治，患者必须在治疗结束的时候达到完全缓解，没有完全缓解是达不到根治的目的。如果在治疗结束时，影像学上的CR没有疑问就先停下来，如果有疑问，如PET-CT提示黏膜增厚一点，代谢增高，对于是CR还是PR存在疑问的话，我建议这些患者要重新做活检，要病理来核实。
7 早期患者的放疗治疗
关于早期的放疗治疗，有这么一些共识。
普遍认为早期的NK/T细胞淋巴瘤，放疗剂量如果是大于等于50Gy，预后是比较好的，复发概率比少于50Gy是要小的。目前大家普遍用的剂量可能是50Gy到56Gy之间。到60几也不必要，少于50可能就不充分。
从性价比来看，大部分患者常规选IMRT就可以。
放疗范围，普遍使用的都是医科院肿瘤医院李晔雄教授团队创建的标准。
8 使用门冬酰胺酶的治疗
上图是发表在柳叶刀上来自国际T细胞淋巴瘤协作组的一个登记资料。发现过去十年在所有的T细胞淋巴瘤亚型里边有一个亚型预后明显改善，就是NK/T细胞淋巴瘤。时间节点是2008年以前到2018年之间。2018年的时候，还没有PD-1，变化就在于培门冬酶引入了NK/T淋巴瘤的治疗。让鼻腔起源的这些患者，生存率提高百分之十几个点，晚期患者的获益更大，三分之一的晚期鼻外的患者可以长期生存果。所以说门冬的治疗非常重要。
在上图中我们看到很多化疗方案，其中大部分都是中国医生做的，GELAD方案是我们做的。主要是化疗跟放疗的顺序不一样，大部分做的是三明治疗法，先做两到三个化疗，中间做放疗，做完放疗以后再做两到三个化疗；还有一些先做化疗后做放疗；还有一些是先做放疗后做化疗；也有个别是化疗跟放疗同步来做。我觉得，大家可以关注一下完全缓解的比例，目前国内早期的NK/T淋巴瘤的CR比例达到80%以上，再看两年无进展的PFS，大概也能达到80%以上，比国际水平要高。因为国内很多中心都很专注，一直在研究NK/T细胞淋巴瘤，所以他们的治疗结果会来得更好一点。我们在上海几个多中心一起做的GELAD方案的研究，CR可以达到90%，四年无进展可以达到90%。两年不进展的患者基本上就治愈了。所以，早期的NK/T细胞淋巴瘤80%到90%能治好，管理经验比较丰富的，比较专注的一些中心可能向90%靠近，这是大概目前治疗的一个现状。
国际指南里边对早期NK/T细胞淋巴瘤的治疗推荐叫做联合治疗，放化疗的联合。首先是同步的放化疗，其实临床上是不用的，因为毒性非常大，患者难以耐受。第二个是序贯的治疗，SMILE方案的化疗再加上放疗，其实也存在毒性比较大的问题，早期的患者用这么强的治疗，也未必会真正获益，所以临床上其实也不用。真正用的比较多的，优先推荐的是三明治疗法，里面有两个方案，一个就是我们研究的GELAD方案，两个化疗中间做放疗，在后面再做两个化疗，其实一共就是四个周期的化疗。还有就是P-Gemox方案，做两个周期的化疗，中间加放疗，放疗结束以后再做两到四个周期，这个是临床上目前用的比较多的，尤其是P-Gemox方案，在国内可能用的更多。总体来讲，P-Gemox方案的血液学毒性、胃肠道反应，可能比我们的GELAD方案来得更高一些，GELAD方案患者的耐受性更好，因为里边含有依托泊苷一些激素药物，对发热的患者非常友好，打药之后马上就退烧了，所以能够更顺利的完成治疗。
当前的NK/T细胞淋巴瘤的三种的治疗模式，一种是培门冬酶跟放疗同步进行，一种是P-Gemox跟放疗的序贯，一种就是像我们做的GELAD方案的三明治疗法，目前还不知道哪一种来的更好，临床上可以根据患者自己的一些偏好，或者是各中心的实践能力来选择。但多数还是选择序贯或者三明治疗法为多。
9 治疗模式有待进一步优化
早期NK/T细胞淋巴瘤的治疗一个比较困扰的话题，虽然说是困扰，但不是特别痛苦，因为总体患者的预后是比较好的。
如果患者问我们“哪个方案最好”时，我们想要回答是非常困难的，因为还是有很多的问题如下图所示，没有得到解决。
在下图的NCCN指南T细胞淋巴瘤的首页推荐中，建议患者要认识到临床试验的重要性，鼓励患者在可用且适合的情况下加入临床试验。
10 早期治疗策略优选研究
为了回答“哪个方案最好”这个问题，能不能找到最优的治疗模式，我们现在在开展早期NK/T细胞淋巴瘤治疗策略优选的一个研究（点击这里了解这个临床试验详情），来对比现有的治疗模式下面，同步的放化疗跟序贯和三明治来对比，在同步放化疗的治疗组里，我们把PD-1也引入进去了，有可能PD-1加培门冬酶这两个最有效的药物跟放疗同步，可能会取得一个最好的结果，而且毒副反应更轻，因为没有化疗药。
这项研究目前还在开展中，所以还不能跟大家回答什么结果。但是我们这个研究有一个很有意思的地方，就是我们用了一些非常精细的技术上的要求，比如说刚刚讲到的PET-CT、精细的磁共振的分期，这样子做的背景之下，目前已经入了50多个患者，也就是25%的工作已经完成了。但是到现在为止，没有一个患者在24个月时出现疾病进展。
假使这个研究做完以后，三种技术是相似的，后面我们要做的工作就是优化，可能不是优化化疗了，可能去考虑做放疗的优化，能不能减少一些患者放疗的剂量，分阶段分步骤的来做。
回顾资料看起来，NK/T细胞淋巴瘤是一种可以治愈的肿瘤，早期患者的治愈率可能在80%左右，晚期患者的治愈率大概在40%左右。治愈有个很重要的时间节点，就是如果你生病四年半还是完全缓解，这个病可能就治愈了。从临床的角度，还可以往前推，如果治疗结束以后两年没有进展，还是CR，我们基本上对这部分患者就放松要求了，基本上没有什么复发的风险了。所以NK/T细胞淋巴瘤我们通过这样的一些治疗策略的优化，希望进一步提高治愈的目标。 迎了解NK/T细胞淋巴瘤临床试验
详情咨询
陶荣主任
周一周四下午徐汇院区1号楼503诊室；
周二上午浦东院区门诊D203诊室。
报名方式
加微信15201061026，备注“NK/T的IIT研究”
精彩待续…… 敬请期待下期内容：《早期NK/T细胞淋巴瘤，患者常见问题答疑》
专家介绍
END 供稿：孔雀河 | 排版：悠然 | 审核：洪飞 声明：本文中涉及的信息仅供医学专业人士交流参考， 不作为淋巴瘤病友及家属的就医或用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
| 
[复制链接]
/1 
窥视卡
雷达卡
发表于 
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
抢沙发
显身卡