【专家说】BTKi时代，慢淋患者的治疗和长期管理

之家小编

第一百零一期 BTKi时代，慢淋患者的治疗和长期管理

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Q1 确诊慢淋后，治疗方案如何选择

慢淋好发于老年群体，随着年龄增长，发病率显著上升，老年患者在慢淋患者中占比超过五分之四，对于老年患者，化疗方案很难耐受。在化疗中我们发现，若患者存在TP53突变（17p-缺失即TP53基因缺失）或IGHV未发生重排，也容易化疗耐药。对于这部分患者，尤其是年轻患者，要进行高危因素检测，如果存在高危因素，就不推荐化疗，而是使用BTKi等新的治疗方案。这类药物对于高危因素的慢淋患者能够产生显著疗效，即便没有高危因素，也能取得良好效果。因此，BTKi已成为老年慢淋患者的一线首选治疗方案，并且，已经纳入了国家医保，大大减轻了患者的经济负担。

Q2 一线治疗后，复发了怎么办

对于复发的患者，无论是国际指南还是中国指南，都将BTKi作为首选治疗方案。复发患者存在多种复发因素，尤其是TP53高危因素增加了疾病复发的风险，而BTKi在疾病复发方面有很好的疗效。从现有数据来看，对于已复发的患者，首选推荐BTKi作为后续治疗。同时，也会根据患者之前接受的治疗方案，综合考量是选择BTKi单药治疗，还是BTKi联合其他药物治疗，以确保治疗方案最优。

Q3 BTKi时代，药物选择的注意事项

在BTKi治疗时代，临床常用药物包括伊布替尼（一代）以及国内自主研发的二代新药泽布替尼和奥布替尼。有些患者可能存在误解，认为进口药伊布替尼一定优于国产的泽布替尼和奥布替尼，然而，并非如此。在临床治疗中，我们发现二代的泽布替尼和奥布替尼展现出更强的BTK抑制效果，更高的精准度和更少的并发症。部分患者使用伊布替尼后出现不耐受，如出血、感染、心脏问题或高血压等，若改用二代的BTKi，尤其是奥布替尼，不仅能够有效改善这些不良反应，还能维持甚至提升患者的疗效。例如，疾病稳定（SD）的患者可能达到部分缓解（PR），部分缓解的患者可能达到完全缓解（CR）。

虽然这些BTKi属于同一类药物，但它们在药物特点、精准度以及不良反应方面存在显著差异。基于此，我们中心牵头开展了一项全国多中心的临床研究，探索针对伊布替尼或泽布替尼不耐受的患者，改用奥布替尼的效果。我们发现，在慢淋患者中，BTKi的疗效确实很高，有效率超过90%。然而，这些疗效显著的患者，贸然停药可能导致疾病进展和复发，而继续用药可能因毒副反应导致无法耐受。在这样的背景下，我们考虑是否可以通过更换为更精准、更优的BTKi来改善患者的不良反应，同时保证疗效。目前，该研究已入组66例对伊布替尼或泽布替尼出现不耐受反应的患者。替换后的结果显示，三分之二的患者不良反应消失，剩余三分之一的患者不良反应显著减轻。这表明，奥布替尼对于BTKi不耐受的患者能够显著降低或消除毒副反应，同时不影响疗效。90%的患者能够保持疾病稳定，另外10%的患者则实现了更优的疗效，达到PR或CR。因此，BTKi的替换在临床治疗中是一个非常重要的选择。

Q4 BTKi耐药的后续治疗选择

对于BTKi的耐药，从目前国际的研究结果看，基因突变是主要因素。比如BTKC481S位置的基因突变会减少BTKi与其靶点的结合，从而影响药物疗效。另外，TP53等其他基因突变也可能导致BTKi耐药。当前，BTKi耐药性是国际研究的热点，也是临床挑战。国际临床研究显示，联合使用维奈克拉可以克服部分BTKi耐药，还有PI3K抑制剂与维奈克拉的联合应用也有一定的疗效提升。

总之，BTKi耐药是目前临床严峻的挑战，随着研究的深入，我们有望迎来新疗法和新药物。例如，LOXO-305这一新型BTKi的上市，可能为耐药患者带来更好的治疗疗效，期待更多新药和疗法问世，为BTKi耐药患者带来更好的治疗体验和生存质量。

Q5 给长期服用BTKi的患者的建议

对于长期服用BTKi的慢淋患者，我们中心的研究结果显示，多数患者能够保持疾病稳定，通过定期的做外周血残余肿瘤（MRD）检测，我们发现大部分患者的MRD水平维持在0.1%-1%以下的微量阳性状态。这种情况下，继续维持BTKi的口服治疗，仍然能够观察到MRD水平的下降，但阳性状态依然存在。对于这部分患者，即使指标有好转，也不应轻易停药，停药可能导致疾病短期复发，因此，BTKi的维持治疗对于控制疾病非常重要。如果MRD水平出现显著上升，比如从0.1%上升至1%甚至10%，这时强烈建议患者进行BTKi耐药基因的检测。若存在耐药基因，可能要联合维奈克拉或PI3K抑制剂等方案，进一步改善治疗效果。

慢淋作为一种慢性、不可治愈的疾病，需要长期且全程的管理。慢淋患者不应因病情稳定而忽视定期医院检查的重要性，除了MRD监测外，外周血检查、肝肾功能、血压等指标的监测，也是慢淋长期疾病管理的重要检测项目，同时对患者的长期生存和耐药的早期发现非常重要。

Q6 专家对您说

对于慢淋患者，面对这一不可治愈但慢性发展的疾病，我们的治疗目标不是治愈，而是控制肿瘤。通过口服BTKi，有效控制肿瘤进展，减少并发症，改善患者生活质量，是当前治疗的方向。

请慢淋患者朋友们放宽心，慢淋致病但不致命，通过科学管理和精心治疗，我们可以将慢淋控制到类似糖尿病、高血压这类慢性疾病的范围，让患者同样享受良好的生存和生活质量。

专家介绍

王黎 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科

主任医师 博士生导师

• 法国国立生命与健康研究院博士后
  
• 中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
  
• 中华医学会第十一届血液学分会青年委员
  
• 上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
  
• 中华医学会实验诊断学组委员
  
• 中国老年血液学淋巴瘤学组委员
  
• 中国抗癌协会巨球蛋白血症协作组副组长
  
• 中国抗癌协会第一届淋巴瘤整合康复专业委员会副主任委员
  
• 上海市教委高原高峰人才，上海市杰出青年医学人才
  
• 上海市三八红旗手，上海市巾帼创新新秀
  
• 上海市东方英才
  
  
  

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编辑：悠然