ADC闪亮ASH（ADCs ACE ASH）

橙色雨丝 · 发表于 2024-12-10 10:16:48

最近，在第66届美国血液学学会（ASH）年会上，抗体偶联药物（Antibody–drug conjugates, ADC）出人意料的大放异彩，几乎盖过了CAR-T疗法和双抗的风头，不得不让人刮目相看。

对于ADC药物，我们并不陌生。之前有靶向CD30的Brentuximab Vedotin（BV），在霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤的治疗中占据了重要地位，后来有靶向CD79b的Polatuzumab Vedotin（Pola），分别获批弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一线和三线治疗的适应症，另外还有靶向CD19的Loncastuximab tesirine（Lonca），可用于弥漫大B细胞淋巴瘤的后线治疗。不过，这些ADC药物，或多或少都遇到了一点挫折。BV在霍奇金淋巴瘤的头对头临床研究中输给了PD-1单抗，Pola在一线治疗中未证实可延长总生存期，而Lonca在关键性II期研究中，有73.8%的患者报告≥3级治疗相关不良反应（TEAE），安全性方面不是很理想。与CAR-T和双抗相比，ADC的开发似乎遇到了瓶颈。

然而，这种局面现在得到了显著改观，研发人员从两个方面进行突破，一方面，是选择更新、更好的靶点，另一方面，是采用更新、更好的与抗体进行偶联的毒素。

在靶点选择上，由于ROR1在血液系统恶性肿瘤和多种实体瘤中过表达，而在正常组织中表达较低或缺失，使其成为一个非常具有吸引力的新的治疗靶点。目前，进展最快的靶向ROR1的ADC药物是Zilovertamab vedotin（MK-2140）。

在ASH年会上公布了一项名为WaveLINE-007的2期临床试验结果，试验评估了不同剂量Zilovertamab vedotin联合R-CHP治疗先前未治疗的DLBCL患者的疗效与安全性。结果显示，研究者根据Lugano标准评估的完全缓解率分别为：1.75 mg/kg剂量组100%（n=15），2.0 mg/kg剂量组93.3% (n=14) ，2.25 mg/kg剂量组100% (n=6)。治疗结束时总完全缓解率为97.2%。所有患者的中位随访时间为17.6个月。接受1.75 mg/kg、2.0 mg/kg、2.25 mg/kg 三个不同剂量的患者客观缓解率 (ORR) 分别为100%、93.3% 、100%。在安全性方面，所有患者中有11%（n=4）发生严重治疗相关不良事件(TRAEs)，58%（n=21）的患者发生了3-4级TRAE，其中最常见的是中性粒细胞减少症、恶心、贫血和腹泻。

2024年12月将启动一项3期临床试验，以进一步评估Zilovertamab vedotin联合R-CHP在一线DLBCL患者中疗效，Zilovertamab vedotin推荐剂量为1.75 mg/kg。

在毒素选择上，现有ADC药物常用的细胞毒素有以下三种：

1）微管蛋白抑制剂：主要是MMAE，即vedotin，代表作为BV和Pola；
2）拓扑异构酶抑制剂：常用的有SN-38和DXd；
3）DNA损伤药物：PBD二聚体，代表作为Lonca。

其中，PBD二聚体是迄今为止市售ADC中使用的具有最强肿瘤杀伤效果的细胞毒素。CS5001就是一款以ROR1为靶点，PBD为毒素的ADC药物，本次ASH上公布了CS5001作为单药治疗晚期淋巴瘤的安全性和疗效数据：

1）CS5001在多线经治的晚期B细胞淋巴瘤患者中表现出良好的耐受性，截至目前在10个剂量组中未报告有剂量限制性毒性（DLT）；
2）从起效剂量开始，CS5001在晚期霍奇金淋巴瘤（HL）中的客观缓解率（ORR）达到60.0%，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中ORR为56.3%，并与ROR1表达水平的高低无关；
3）在初步选定的II期推荐剂量（RP2D）水平——DL8（125 μg/kg）的晚期B细胞淋巴瘤患者中，ORR达到了76.9%（其中3例可评估的HL均达到完全或部分缓解，NHL的ORR为70%）。

值得一提的是，在该项研究中，81.8%的患者之前接受过至少3线的系统性抗肿瘤治疗，第8剂量组中接受过CAR-T和干细胞移植治疗的患者占比各超过20%，CS5001对于这样几乎已经无药可用的末线治疗的患者仍然具有可观的疗效，并且安全性良好，而相比之下，类似适应症中Lonca和Pola-BR的ORR均未超过50%，这让CS5001大有在ADC药物中脱颖而出的感觉。

我们迫切期待ROR1 ADC的研究得以快速推进，相信它在多种血液恶性肿瘤以及实体瘤中具有极大的潜力，能够让更多的患者从中获益。

中枢笑笑 · 发表于 2024-12-10 12:16:37

雨丝大哥的每篇解读都逻辑清晰，通俗易懂。每每读到这些，又感觉充满了希望！人不就是活在希望当中吗！如果没有之家这个平台，没有洪飞、雨丝大哥等这些人，我想病人和家属的心态可能要差很多，所以你们真的干了一件很了不起的事

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小福鱼 · 发表于 2024-12-11 17:25:13

突破性靶点：除了免疫检查点以外，血液肿瘤免疫治疗的几乎所有靶点都是谱系抗原，靶向抗原的结果是清除整个分化谱系的细胞（如CD19，CD20靶向清除B细胞）。而基于肿瘤新抗原、肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原的免疫治疗并不突出。ROR1 ADC惊艳的数据确实让我们对肿瘤抗原产生了新的关注，但也需要关注安全性问题。

安全性问题：一位BMO Capital Markets分析师称，数据非常有竞争力，但未来安全性是个问题。两款ROR1 CAR-T皆因此折戟。https://mp.weixin.qq.com/s/-oA-nm9HdGKGJ8s5zt1ylg

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