独家原创|中草药相关肾损害的影响因素与防治策略 原创 药学进展

福寿草

中草药相关肾损害的影响因素与防治策略
谢院生 *

（解放军总医院第一医学中心肾脏病科 解放军肾脏病研究所 肾脏疾病国家重点实验室 国家慢性肾病临床医学研究中心，北京 100853）

[摘要] 中草药相关肾损害在临床上较常见，是肾小管间质损害、肾功能不全和慢性肾脏病急性加重的重要原因，但人们对其认识还很有限。以马兜铃酸肾病为例，介绍中草药相关肾损害常见的致病药物、肾损害的发生发展机制和影响因素、肾损害的诊治和预防，旨在提高人们对中草药相关肾损害的认识和重视程度，及时诊断并避免误诊误治，有效预防和减少中草药相关肾损害的发生和发展。
中草药相关肾损害主要是指中草药（含藏药、蒙药、苗药等）、中成药、中药院内制剂、中药提取物或单体所致的肾脏结构或功能的损害。2013 年一项在我国开展的多中心回顾性研究显示，在近 66万住院患者中，急性肾损伤的发生率为 11.6%，其中 40% 是由药物引起，这其中 16% 可能是由中草药所致。既往研究显示，中草药相关肾损害仅次于甘露醇和庆大霉素所致的肾损害，位居药源性肾损害的第 3 位。由于人们对甘露醇和庆大霉素所致肾损害的重视，这类肾损害已明显减少，但中草药肾损害，尤其是其慢性肾损害仍很常见。本文系统回顾中草药相关肾损害的临床和基础研究现状，详细分析其影响因素，提出具体的防治策略，旨在提高人们的认识和重视程度，预防和减少中草药相关肾损害的发生和发展。
1 可能导致肾损害的中草药
可能导致肾损害的中草药很多，包括植物类、动物类、矿物质类中药饮片、中药颗粒剂、中药单体及中成药。临床上比较常见、副作用明确的可能导致肾损害的中草药如下。
1.1 含有马兜铃酸等毒性成分的植物药

1.1 可能导致肾损害的中草药
可能导致肾损害的中草药很多，包括植物类、动物类、矿物质类中药饮片、中药颗粒剂、中药单体及中成药。临床上比较常见、副作用明确的可能导致肾损害的中草药如下。
1.1 含有马兜铃酸等毒性成分的植物药
1.1.1 富含马兜铃酸成分的中药和中成药 富含马兜铃酸（aristolochic acid，AA）成分的中药和中成药，如关木通、广防己、青木香；2003 年以前生产的含关木通的中成药，如龙胆泻肝丸/汤、甘露消毒丸、川芎茶调丸、青宁丸、纯阳正气丸及排石颗粒等；2004 年以前生产的含青木香、广防己的中成药，如冠心苏合丸（含青木香）、养阴降压颗粒（含青木香）等。
中药和中成药，如关木通、广防己、青木香；2003 年以前生产的含关木通的中成药，如龙胆泻肝丸/汤、甘露消毒丸、川芎茶调丸、青宁丸、纯阳正气丸及排石颗粒等；2004 年以前生产的含青木香、广防己的中成药，如冠心苏合丸（含青木香）、养阴降压颗粒（含青木香）等。
1.1.2 可能含有马兜铃酸成分的中药和中成药 可能含有 AA 成分的中药和中成药，如马兜铃、天仙藤、细辛、寻骨风、杜衡、汉中防己、朱砂莲、马蹄香、山慈菇等；含马兜铃属药材且已上市的中成药，如通迪胶囊（大青木香）、复方胃痛胶囊（朱砂莲）、喘息灵胶囊（马兜铃）、二十味疏肝胶囊（马兜铃）、肺安片（马兜铃）、复方蛇胆川贝散（马兜铃）、鸡鸣丸（马兜铃）、二十五味松石丸（木香马兜铃）、清肺止咳丸（木香马兜铃）、益肾蠲痹丸（寻骨风）、杜仲壮骨胶囊（寻骨风）等。
1.1.3 其他植物药 广泛用于临床但可能具有肾毒性的其他植物药，如雷公藤、益母草、泽泻、穿心莲内酯、七叶皂苷等。
1.2 毒性较大的一些动物类药
毒性较大的一些动物类药，如鱼胆可致严重的肾衰竭，在临床上很常见；斑蝥也可导致肾脏等器官损害。
1.3 毒性成分比较清楚的一些矿物质类药
很多含重金属（汞、砷、铅等）的矿物质类药可导致肾脏等器官损害，如朱砂（硫化汞）、雄黄（二硫化二砷）、砒石（三氧化二砷）、轻粉（氯化亚汞）、硼砂（四硼酸钠）、铅丹（四氧化三铅）、升汞（氯化汞）、胆矾（硫酸铜）、代赭石（三氧化二铁）等。
2 中草药相关肾损害的发生发展机制
中草药相关肾损害的发生机制主要包括药物对肾脏的直接毒性作用、氧化应激及线粒体损伤、细胞过度自噬与凋亡、细胞周期 G2/M 期阻滞、炎症因子高表达、致癌作用以及其他致病作用。本文以马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）为例简述中草药相关肾损害的发生发展机
2.1 直接毒性作用
AAN 是摄入含 AA 类成分的中草药或植物导致的一种进展性肾小管间质疾病。一项中国的横断面调查研究显示，1.5% 中国成年人服用过含 AA 的中草药。近年研究发现，某些地区（如巴尔干地区）由于农作物被土壤中含有的 AA 污染，也可导致慢性肾损害。AA 属于硝基菲类化合物，广泛存在于马兜铃属植物中，根据其甲氧基位置的不同可以分为 AAⅠ、AAⅡ、AAⅢ、AAⅣ，其中 AAⅠ是毒性最强的成分。AAⅠ进入人体后有 2 种代谢途径：1）肝细胞色素 P450 系统中的CYP1A1/2、黄嘌呤氧化酶、环氧酶-1、人醌氧化还原酶等氧化酶类使 AAⅠ硝基还原生成 N-羟基马兜铃内酰胺Ⅰ，其中胺离子具有很强的亲电能力，能与 DNA 碱基环外氨基亲电永久结合，生成相应的加合产物 DNA-AAⅠ。DNA-AAⅠ是导致 AAN的关键，AAN 患者的肾活检组织中可检测出 DNAAAⅠ加合物，该加合物可直接导致肾小管上皮细胞DNA 损伤，使其失去再生和增殖能力，最后出现寡细胞性肾小管萎缩和肾间质纤维化。
2.2 氧化应激及线粒体损伤
利用转基因小鼠的研究发现，急性 AAN 小鼠模型中存在肾小管上皮细胞线粒体肿胀、变形及线粒体应激损伤；具有内源性抗氧化作用的肝型脂肪酸结合蛋白对 AAN 小鼠的肾损害具有保护作用，表现为氧化应激损伤减轻、肾功能改善及小管间质损害减轻。细胞实验发现，AAⅠ可刺激人近端肾小管上皮细胞内活性氧产生增多，抗氧化酶表达减少，DNA 断裂；抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽可有效抑制 AAⅠ诱导的活性氧产生，减轻氧化应激导致的 DNA 损伤和细胞凋亡；AAⅠ还可导致细胞内 ATP 减少、线粒体膜去极化、线粒体通透性改变、线粒体肿胀、细胞色素 C 释放及 caspase-3活性增强。分子实验发现，核因子 E2 相关因子2（Nrf2）是调控氧化应激的关键核转录因子，活化Nrf2 信号通路，可显著减轻 AAN 引起的小鼠急性肾损伤，表现为肾功能改善和肾脏病理改变减轻，提示 Nrf2 信号通路活化可能通过增加其下游抗氧化应激靶基因表达而实现肾脏保护作用。其他一些中药草如益母草和雷公藤甲素也可通过氧化损伤机制导致肾损害。益母草的生物碱类成分通过增加血液中氧化物质丙二醛水平，损伤线粒体氧化磷酸化功能，降低抗氧化物质超氧化物歧化酶活性，导致机体清除超氧化物能力下降，打破了肾组织内氧化/抗氧化平衡并产生大量自由基，最终引起肾脏细胞凋亡。雷公藤甲素也可通过抑制大鼠肾组织内抗氧化酶的活性，打破肾组织氧化/抗氧化平衡，引起活性氧自由基蓄积，导致肾损害。因此，氧化应激及线粒体损伤在中草药肾损害的发生发展中发挥了重要作用，减少氧化应激及线粒体损伤可能成为治疗中草药肾损害的重要策略。
2.3 细胞过度自噬与凋亡
自噬是通过溶酶体降解、清除损伤的细胞器和错误折叠蛋白，维持细胞自身稳态和适应应激状态非常重要的细胞程序。低剂量 AAⅠ刺激大鼠肾小管上皮细胞后，细胞发生凋亡；用自噬抑制剂阻断自噬后，肾小管上皮细胞凋亡增多，提示自噬在AAⅠ短期暴露诱导的肾小管上皮细胞损伤早期发挥保护作用，但 AAⅠ持续刺激可诱导过量自噬，最终导致肾小管上皮细胞死亡；在急性肾损伤小鼠模型，持续的 AAⅠ刺激可诱导过量自噬，导致肾小管上皮细胞非凋亡方式死亡，表现为基底膜裸露、细胞再生障碍，而抑制过度自噬可减少细胞死亡，减轻小管损伤。可见适度自噬在 AA 诱导的肾损伤中发挥保护作用，而过度自噬则可加重肾损伤，合理调控自噬水平对于 AAN 的治疗可能具有重要意义。此外，体外研究发现，AAⅠ可促使肾小管上皮细胞翻译启动子-2α磷酸化，激活内质网应激途径，进而诱导细胞凋亡；内质网应激抑制剂能明显抑制肾小管上皮细胞凋亡。
2.4 细胞周期 G2/M 期阻滞
研究显示，AA 可通过上调 miR-192 致近端小管上皮细胞发生 G2/M 期阻滞。随着 AAⅠ水平升高，肾小管上皮细胞中 G2/M 期细胞所占百分比也逐渐升高。慢性 AAN 小鼠肾脏 G2/M 期阻滞的近端肾小管上皮细胞增多可导致促纤维化生长因子表达水平上调，引起肾脏纤维化，提示 AA 诱导的近端肾小管上皮细胞 G2/M 期阻滞促进了肾脏纤维化的发生。逆转 G2/M 期阻滞后，AAN 小鼠促纤维化生长因子表达水平下调，肾脏纤维化减轻；苯硫基丁酸类似物 4-甲基苯硫基丁酸可促进肾小管上皮细胞的增殖、减少 G2/M 期阻滞，加快急性 AAN 小鼠的肾功能恢复并减轻肾脏损伤后的纤维化。此外，AA 还可促进肾小管上皮细胞发生间充质转化。在 Smad3 野生型 AAN 小鼠中，肾小管上皮标志物 E钙黏素表达缺失，间充质标志物α-肌动蛋白表达增多，在纤维化的肾小管间质中肌成纤维细胞明显积聚。另外，AA 还可呈时间和浓度依赖性地抑制闭锁小带蛋白-1、E-钙黏素、分区缺陷蛋白等肾小管上皮细胞（NRK-52E）紧密连接相关蛋白的表达。

https://mp.weixin.qq.com/s/AVuqr0VBI-q39GCk1GQmnw

来自安卓APP客户端

常春藤2027

2013 年一项在我国开展的多中心回顾性研究显示，在近 66万住院患者中，急性肾损伤的发生率为 11.6%，其中 40% 是由药物引起，这其中 84% 可能是由西医所致。

来自安卓APP客户端

福寿草

中草药引起的肾功能损害病例很多，发现很晚，多是在吃药5-6年后肾功能逐渐衰竭成尿毒症的，有50多种中药及中成药对肾功能损害，有50多种中草药对肝功能损害，国家没有像日本，台湾，香港医疗一样把对肝及肾功能损害的药禁止使用，中医药扔在正常使用，没有人告诉您副作用，所有的中成药在副作用没有明确标识对肝肾及其他药理副作用毒性。

来自安卓APP客户端

常春藤2027

正规三甲中医院的主任，没有问题

来自安卓APP客户端

福寿草

看下现在药学研究报道，中医比较落后，药理学研究很少，

来自安卓APP客户端