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最后登录2024-11-21
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从定义到治疗，一文读懂十二指肠型滤泡淋巴瘤
来源：肿瘤资讯
2016年世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类中确立了一种新的淋巴瘤类型，即十二指肠型滤泡淋巴瘤。该病发生率很低，目前无论是诊断还是治疗都缺少充分证据。Amarante教授在本文中详细地介绍了现阶段对十二指肠型滤泡淋巴瘤的认识，其主要特征包括寡症状性，病理改变呈现“十二指肠模式”，预后良好，治疗策略主要为观察与等待、利妥昔单抗单药或局部放疗，极少数病例可转化为侵袭性淋巴瘤。
引言
滤泡淋巴瘤（FL）是较常见的低级别非霍奇金淋巴瘤，存在大量异常滤泡，通常过度表达抗凋亡蛋白BCL2，通常仅表达于生发中心B细胞的CD10也经常表达于滤泡间B细胞，荧光原位杂交（FISH）常可见14和18号染色体易位。虽然FL为惰性，但多数最终仍需治疗，主要是抗CD20单抗联合化疗，预后较好，中位生存达20～22年。
2016年WHO分类中认为十二指肠型滤泡淋巴瘤（DFL）是独立于经典淋巴结FL的疾病，累及胃肠道（GI），通常良性经过，组织学为低级别，几乎没有症状，很少需要化疗，观察与等待（WW）策略最常使用。
旧版WHO分类中的FL变异体“原发性肠道滤泡淋巴瘤”，十二指肠是经常受累部位，与经典淋巴结FL有许多相似之处，临床结果良好，多在内镜筛查时发现十二指肠淋巴结样和息肉样病变，随着内镜应用越来越广泛，胃肠道滤泡淋巴瘤（GI FL）的诊断不断增加。
临床特征
DFL的流行病学资料很少，为数不多的资料大部分来自日本。DFL通常为偶然发现，患者多为中年，男女比例相似。多数存在非特异性上消化道症状，无症状者亦很常见，只有很少数出现淋巴瘤相关性贫血、发热与体重减轻，因消化道大出血需输血治疗的情况很少见，但治疗反应和结果依旧很好。内镜下最常见表现是十二指肠第二部分的“白色淋巴结病变”，倾向于颗粒样表面，而非粘膜下表现，极少病例采用胶囊或双气囊内镜检查，发现85%患者同时存在空肠或回肠病变。
淋巴结FL并不常规进行胃肠道分期，但Maeshima指出12%的淋巴结FL存在胃十二指肠受累；Misdraji报告了39例原发性GI FL，27例女性和12例男性，中位年龄59岁，30例（77%）损害位于小肠，多数局限于十二指肠（n=19），36例中位随访4.5年，27例仍无病存活，７例带瘤存活，2例死亡，死因与疾病本身无关；Schmatz分析了63例I期DFL，中位年龄65岁（32～83岁），男女比例相同，多数病例的症状与DFL无关，主要是上腹部疼痛；另一项研究中125例FL患者，十二指肠受累为89例，中位年龄59岁（34～84岁），男女比例相似，多数无症状（77%），部分表现为腹痛。总体而言，DFL为寡症状性疾病，最近才被认识，既往多纳入了GI FL。
病理改变
DFL“十二指肠模式”对于区分DFL和淋巴结FL伴有十二指肠受累的鉴别很重要。“十二指肠模式”主要是树突状细胞分布的不同，DFL中的树突状细胞通常存在于肿瘤滤泡边缘，不足肿瘤区域10%，而淋巴结FL则是树突状细胞与肿瘤关系密切，超过肿瘤区域的2/3 （图1）。“十二指肠模式”的其他特征与淋巴结FL非常相似，主要表达BCL2，存在（14；18）易位。然而，淋巴结FL起源于生发中心，表现为种类转换重组和体细胞高突变，胞苷脱氨酶高表达，DFL中并不常见上述改变。有假说认为DFL可能起源于记忆B细胞，Takata使用FISH检测证明，与胃和结肠FL相反，DFL的肿瘤周边可检测到BACH2 RNA，免疫组化也证实了CD27表达。Ohnishi分析GI FL的CD10表达时发现DFL低表达CD10。基因表达谱 （GEP）发现，相较于淋巴结FL，DFL更肖于MALT淋巴瘤。上述证据表明，DFL可能代表一种生物学不同的淋巴瘤亚型，独立于淋巴结FL，也许与 MALT淋巴瘤关系更密切。
Hellmuth评估了38例DFL活检组织的突变情况，并与局限期和进展期淋巴结FL比较，结果发现两种FL亚型中再现性的基因突变，如CREBBP、TNFRSF14/HVEM和EZH2，成熟B细胞肿瘤中频繁突变的基因KMT2D/MLL2，在进展期FL较局限期FL和DFL更常见。GEP检测显示存在与肿瘤免疫微环境相关基因的表达不同，在DFL中高表达参与辅助性T细胞募集的CCL20趋化因子，CCL21、TNFSF15、 CCL11、CXCL1和CXCL6表达亦是如此。上述发现支持DFL发病机制可能与慢性炎症过程相关。
本研究中分析的DFL均发生于GI，大部分位于十二指肠，也可见于结肠和直肠等部位。治疗方法主要是WW策略和放疗，2例患者进展为淋巴结FL，均发生于放疗后很长时间之后。Hellmuth提出假设，DFL属于典型FL的异质性改变，DFL和FL相似的突变模式支持这一假设；KMT2D突变模式最常见于进展期FL，提示疾病的克隆性进展，即DFL可能也是FL，只是处于疾病的极早期阶段，与原位滤泡肿瘤（ISFN）相似。相反，微环境以及CCL20等标记物的表达不同，对于保持DFL的克隆性细胞仅限于肠道、不侵犯远处可能具有重要作用。
IgA表达于肠黏膜的DFL细胞可能是另一个特征。在WHO分类界定DFL之前，4例GI FL患者中有3例胞膜表达IgA，这种典型的黏膜免疫球蛋白在淋巴结FL中无表达；同时还发现a4b7整合素表达，它是介导“黏膜归巢”的受体，表达于正常的肠道B和T淋巴细胞，这些结果需进一步证实。
目前十二指肠型FL定义为仅有十二指肠受累，但人们一直存疑，即疾病侵犯远处时该如何界定，仔细研究进展期疾病的生物学特征中是否还存有典型DFL特征有助于鉴别。几项研究中报告了DFL诊断后，予以WW策略，最终疾病进展，其中就包括进展为淋巴结FL。
Ganapathi讨论了滤泡性肿瘤的进展和淋巴瘤的发生。部分性FL表现为淋巴结结构消失，代之以增大且密集的滤泡和套区缩小，较ISFN向克隆性进化迈近一步。如果DFL确实为早期损害，那么与ISFN应有相似的疾病进展率，研究显示ISFN进展风险非常低，不足5%，DFL的比率略高，但仍低于10%。仍保留淋巴结结构和正常大小的滤泡是ISFN的标志，DFL中则可见结构受影响、滤泡破坏。最近， Nnan描述了84岁男性同时诊断 DFL和ISFN（胰脏周围淋巴结），均为切除胰头壶腹癌时发现。采用PCR分析免疫球蛋白重链和IGkappa基因，表现出克隆性关系，提示二种疾病可能是因微环境而有不同表现，不过这与某些研究结果相互矛盾，这些研究提示DFL和MALT具有相似性，但最近的数据表明了微环境的重要性，慢性炎症性环境可能引发淋巴瘤发生并产生相应的突变特征，使得DFL和淋巴结FL具有相似性。
有关DFL的病理知识仍存有许多问题：为何易发于十二指肠，尤其是第二部分？是与MALT淋巴瘤相关还是与淋巴结FL相关？突变特征肖似于淋巴结FL是否能证实DFL属于FL？微环境和细胞归巢能否解释低进展发生率？因此需要开展更多的研究加以明确。
治疗
利妥昔单抗治疗是FL的一种治疗选择，北欧淋巴瘤组10年随访结果显示，有症状接受利妥昔单抗治疗的患者中，1/3不再需要额外治疗，DFL几乎没有症状，因此较少考虑基于化疗的治疗。文献报告中只有几例患者使用利妥昔单抗治疗并获得长期缓解。
Harada报告了21例单纯放疗治疗的DFL,中位随访43.2个月，无复发生存率79.3%，无患者在照射区域内复发，4例复发患者的复发部位为空肠、终末回肠、肠系膜淋巴结和骨髓，无患者死于疾病本身，1例死于急性粒细胞白血病，是否与治疗毒性相关存有争议。Lee回顾了20例仅采用放疗治疗的患者，均为I期低级别疾病，完全缓解率95%，无患者死于淋巴瘤。
Tari评估了33例GI FL患者的WW策略（＞90%位于十二指肠），中位观察45.5个月，只有5例患者表现出进展迹象，3例临床分期上调但无需治疗，2例转化为弥漫大B细胞淋巴瘤，予以利妥昔单抗为基础的化疗，获完全缓解，从发现到接受治疗的时间分别是49个月和37个月，总生存率100%。
一项前瞻性研究中，GI FL患者接受利妥昔单抗-化疗（14例）和WW治疗（15例）， 除1例FL发生于胃，其他均发生于十二指肠第二部分。WW组除4例患者出现病灶增大和临床分期上调外，其余患者的结果与免疫化疗治疗的患者相似，所有接受治疗的患者均获完全缓解，仅1例复发，WW组没有患者自发缓解。
迄今为止最大的一项评估十二指肠型FL治疗的研究来自奥地利和德国研究中心，纳入63例患者，均为I期，多数为偶然诊断，多数局限于十二指肠，治疗包括WW、利妥昔单抗单药、放疗和免疫化疗。中位随访77个月，2例WW患者出现淋巴结FL进展，均为诊断5年后，经过治疗后完全缓解（R-CHOP+放疗和苯达莫司汀+利妥昔单抗），大约30%WW患者自然缓解，19例患者放疗后完全缓解 ，5例利妥昔单抗治疗患者中4例缓解，接受化疗的8例患者中3例复发，后续采用放疗、激素和 WW治疗，没有患者死于DFL。
尽管DFL预后良好，但一些病例可转变为侵袭性淋巴瘤，主要是弥漫大B细胞淋巴瘤。由于与MALT淋巴瘤的相似病理，DFL与幽门螺杆菌感染的关系也在探讨，抗生素治疗结果好坏参半，但Schmatz的研究中未发现抗生素的任何疗效。
结语
越来越多证据表明，DFL不同于经典淋巴结FL，但因其发病率低，很多问题暂无法解释。生物学数据显示，DEL与淋巴结FL有相似的突变，但其他分子数据表明与边缘区淋巴瘤有生物学联系，可能起源于记忆B细胞。临床上，DFL通常局限于十二指肠，非常惰性，较少进展超出肠道或是转化为高级别淋巴瘤。治疗指南仍缺乏证据，保守治疗似乎更适当，包括WW策略、利妥昔单抗单药或局部放疗。
参考文献
Duffles Amarante G, Collins G, Rocha V. What do we know about duodenal-type follicular lymphoma? From pathological definition to treatment options. Br. J. Haematol. 2019; DOI：10.1111/bjh.16348
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雷达卡
发表于 2024-7-11 19:53:47
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但是一直胃不舒服也不知道怎么办，说胃药不管用除非放疗
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