Glofitamab+GemOx治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤

橙色雨丝 · 发表于 2024-7-1 10:59:56

Glofitamab联合吉西他滨/奥沙利铂在不适合移植的R/R DLBCL中显示出生存获益

作者：克里斯蒂·罗莎

根据STARGLO 3期研究（NCT04408638）的最新分析数据，在吉西他滨和奥沙利铂方案中加入固定期限的Glofitamab，与利妥昔单抗加吉西他宾/奥沙利铂相比，在不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有统计学意义和临床意义的改善。

2024年EHA大会上提供的数据显示，在20.7个月的中位随访中，Glofitamab方案（n=183）的中位OS为25.5个月（95%CI，18.3，不可评估[NE]），而利妥昔单抗方案（n=91）为12.9个月，95%CI，7.9-18.5），这意味着死亡风险降低了38%（HR，0.62；95%CI，0.43-0.88；P=0.006）。Glofitamab组和利妥昔单抗组24个月OS率分别为52.8%（95%可信区间，44.8%-60.7%）和33.5%（95%置信区间，22.2%-44.9%）。

在16.1个月的中位随访中，通过独立审查委员会（IRC）评估，Glofitamab加吉西他滨/奥沙利铂的中位PFS为13.8个月（95%CI，8.7-20.5），而利妥昔单抗加吉西他滨/奥西里铂的中位数PFS为3.6个月（95%CI，2.5-7.1），这意味着疾病进展或死亡风险降低了60%（HR，0.40；95%CI，0.28-0.57；P<.000001）。12个月PFS率分别为51.7%（95%可信区间，44.0%-59.4%）和25.2%（95%置信区间，13.6%-36.9%）。

马萨诸塞州癌症中心总医院Jon和Jo-AnnHagler淋巴瘤中心主任、马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学副教授Jeremy S.Abramson博士在会议上表示：“Glofitamab是第一个在3期随机研究中证明对DLBCL有生存获益的CD20xCD3双特异性抗体”。“这个结果支持使用Glofitamab加吉西他滨和奥沙利铂治疗复发/难治性DLBCL。”

Glofitamab是一种现成的、固定期限的治疗方法，它能使T细胞参与并重新定向以根除恶性的B细胞。来自1/2期研究的早期数据已经确定了B细胞非霍奇金淋巴瘤患者使用该药物的递增给药计划和30 mg的目标剂量。Glofitamab单药治疗已被证明在既往2线或更多线治疗后，对复发/难治性DLBCL患者产生深度和持久的完全缓解。2023年6月，美国食品药品监督管理局加速批准Glofitamab用于该人群。

这项随机的3期STARGLO研究纳入了既往1线或多线系统性治疗后的复发/难治性非特指性DLBCL患者，这些患者的ECOG体能状态评分在0至2之间。那些既往仅接受1次线治疗的患者必须为不适合移植的患者。

研究参与者以2:1的比例随机分配到Glofitamab或利妥昔单抗组。实验组患者在第1天接受奥妥珠单抗预处理，第2天接受1000mg/m2的吉西他滨加100 mg/m2的奥沙利铂预处理，然后在第8天接受2.5 mg的Glofitamab预处理，在第15天接受10 mg的Glofitamab预处理。在周期2至8中，给予30 mg的Glotfitamab，并在第1天给予吉西他滨/奥沙利铂。对于周期9至12，在每个周期的第1天给予30 mg的Glofitamab。对照组在每个周期的第1天接受375mg/m2的利妥昔单抗加吉西他滨和奥沙利铂。

风险分层因素包括与疾病相关（复发与难治性）和既往接受的治疗线数量（1与≥2）。

OS是试验的主要终点，关键的次要终点包括通过IRC评估的PFS、通过IRC评价的完全缓解率（CR）和通过IRC评定的CR持续时间——所有这些都是分层测试的。安全性终点集中于该方案所经历的不良反应（AE）的发生率、性质和严重程度。

Abramson解释道：“在11.3个月时达到了预先指定的事件驱动的中期分析，此时达到了主要终点。因此，中期分析也是主要分析。当时，并不是所有患者都完成了研究治疗，因此，（更新的分析）是在额外10个月的随访后进行的。”。

主要分析的数据显示，在11.3个月的中位随访中，Glofitamab组的中位OS为NE（95%CI，13.8-NE），而利妥昔单抗组为9个月（95%CI，7.3-14.4）（HR，0.59；95%CI，0.40-0.89；P=.011）。在9.6个月的中位随访中，Glofitamab组的中位PFS为12.1个月（95%CI，6.8-18.3），而利妥昔单抗组为3.3个月（95%CI，2.5-5.6）（HR，0.37；95%CI，0.25-0.55；P<.000001）。

Glofitamab组和利妥昔单抗组的基线特征平衡良好。双臂的中位年龄为68.0岁（范围为20-88岁），超过一半的患者年龄在65岁或65岁以上（63.4%对61.5%）。大约一半的患者是男性（57.4%对58.2%）。关于Glofitamab组的种族，47.0%的患者是亚洲人，1.1%是黑人或非裔美国人，44.8%是白人，7.1%的患者这一信息未知；利妥昔单抗组则分别为56.0%、1.1%、36.3%和6.6%。关于Glofitamab组的ECOG体能状态，大多数患者的评分为1（49.4%），其次为0（40.0%）和2（10.6%）。在利妥昔单抗组中，大多数患者的评分为0（50.0%），其次是1（40.9%）和2（9.1%）。在Glofitamab组和利妥昔单抗组中，大多数患者是Ann Arbor III至IV期疾病（67.2%对76.9%）。

在Glofitamab组和利妥昔单抗组中，超过一半的患者为原发性耐药性（57.9%对51.6%）。在Glofitamab组中，38.8%在最后一次治疗时复发，61.2%为难治性；在利妥昔单抗组中，这两个比率分别为40.7%和59.3%。大包块分别发生在12.6%和15.4%的患者中，7.1%和8.8%的患者曾接受过CAR-T细胞治疗。

最新分析的数据显示，Glofitamab加吉西他滨/奥沙利铂的客观有效率为68.3%，而利妥昔单抗加吉西他滨/奥西里铂为40.7%。Glofitamab组的CR率为58.5%，利妥昔单抗组为25.3%，两组之间的差异具有统计学意义，为33.2%（95%CI，19.7-4.5；P<.0001）。

Abramson说：“在临床相关的分层亚组中观察到了可比较的结果，包括复发与难治状态以及二线与三线患者”。“观察到区域性的不一致，但由于置信区间大和患者人数少，不好进行解读。”

关于安全性，所有接受Glofitamab方案治疗的患者均发生任何级别的AE，而接受利妥昔单抗方案治疗患者的AE发生率为95.5%；其中82.8%与65.9%与Glofitamab或利妥昔单抗有关。严重不良事件分别发生在54.4%和17.0%的患者中，其中34.4%和8.0%与Glofitamab或利妥昔单抗有关。在77.8%的Glofitamab组和40.9%的利妥昔单抗组中观察到3至5级AE，47.2%和22.7%与Glofitamab或利妥昔单抗有关。Glofitamab组8.3%的患者出现致命AE，利妥昔单抗组4.5%；分别有2.8%和1.1%与Glofitamab或利妥昔单抗相关。最后，26.7%接受Glofitamab方案的患者因毒性而停止治疗；在接受利妥昔单抗联合治疗的患者中，这一比率为12.5%。

Abramson指出：“Glofitamab加吉西他滨/奥沙利铂的安全性与单个研究药物的已知风险一致。”。

在Glofitamab组中，44.2%的患者出现任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）；31.4%的病例为1级，10.5%为2级，2.3%为3级。2.5 mgGlofitamab的中位毒性发作时间为13.5小时（范围4.4-134.9），10mgGlofitamab中位毒性发生时间为32.4小时（范围7.4-564.3）。使用2.5 mg和10 mgGlofitamab的CRS的中位持续时间分别为22.7小时（范围0.0-168.0）和24.0小时（范围0.0.-248.5）。36.8%的患者使用托珠单抗，51.3%的患者使用激素来控制毒性。

Abramson说：“CRS主要发生在第1周期，主要是低级别”。“其它有意义的AE与研究药物的已知风险一致。”

在接受Glofitamab方案的患者中，58.3%发生神经系统不良事件（≥3级，6.7%），2.3%的患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（≥3，0.6%），0.6%的患者报告肿瘤复发，57.2%的患者发生感染（≥3、23.3%），42.2%的患者出现中性粒细胞减少症（≥3和33.9%），3.3%的患者出现发热性中性粒细胞少症。

Glofitamab组18.3%的患者发生任何级别的新冠肺炎不良事件，利妥昔单抗组为9.1%；6.1%和2.3%的患者的疾病为3级或更高。该AE被证明对7例Glofitamab组患者是致命的。此外，Glofitamab组12.2%的患者和利妥昔单抗组5.7%的患者因该毒性终止了治疗。

Abramson总结道：“考虑到STARGLO研究期间新冠肺炎的流行和管理的快速变化，应将COVID-19相关AE概况纳入分析背景中”。

原文链接：GlofitamabPlus Gemcitabine/Oxaliplatin Shows Survival Benefit in Transplant-IneligibleR/R DLBCL (onclive.com)