【专家说】 | 新药来啦！带您了解格菲妥单抗~

之家小编 · 发表于 2024-6-19 11:05:18

第九十四期新药来啦！带您了解格菲妥单抗~

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Q1 格菲妥单抗是什么样的新药，治疗原理是什么

格菲妥单抗是新型的2：1结构CD20/CD3双特异性抗体，通过与B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3同时结合，介导免疫突触形成，随后引起T细胞活化与增殖、细胞因子分泌和细胞溶解蛋白释放，从而诱导表达CD20的B细胞溶解。简单说这个双特异抗体就像我们的两只手，一只手抓肿瘤细胞，另一只手募集T细胞，然后将T细胞引导到肿瘤微环境中对肿瘤进行攻击。这种治疗基础与CAR-T疗法相似，区别在于格菲妥单抗用的是患者自身的T细胞。双特异抗体疗法本质上是一种细胞治疗，而非化疗，能够克服肿瘤的耐药性。

Q2 NP30179研究和GLOSHINE研究数据解读

NP30179研究是一项多中心、开放标签、单臂临床试验，在II期研究中纳入了既往接受过至少二线治疗的R/R DLBCL患者，入组患者接受奥妥珠单抗预处理后，根据阶梯剂量递增策略接受12个周期（约8.3个月）格菲妥单抗治疗。研究结果显示，中位随访18.2个月，独立评审委员会（IRC）评估的完全缓解（CR)率达40%，客观缓解率（ORR）达52%。截至随访结束，多数患者（68%）维持CR状态，中位CR持续时间（DoCR）为26.9个月，不论患者何时达到CR，18个月后约70%患者仍处于缓解状态。此外，在第3周期前达CR的患者的18个月无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为72%和80%；在治疗结束时维持CR的患者12个月PFS率和OS率分别为80%和92%。在安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的不良事件，发生率为64%，绝大多数CRS事件为ASTCT 1级（48%）或2级（12%）[1]。

GLOSHINE研究是在我国R/R DLBCL人群中进行的格菲妥单抗单药治疗研究。在该项I期临床研究中，入组了30例既往接受过至少二线治疗的中国R/R DLBCL患者，接受奥妥珠单抗预处理后进行阶梯剂量递增的格菲妥单抗单药治疗。中位随访10个月后，IRC评估的ORR和CR率分别为63%和52%，中位PFS为8个月，中位OS为11个月[2]。

在淋巴瘤治疗的探索历程中，以Owen A. O’Connor教授为代表的研究者们，为我们揭示了一个关键发现：我们不应只关注有效率（ORR）和完全缓解率（CR），应全面看待患者的个体差异和治疗背景。

NP30179研究中，双特异性抗体无论从药物本身还是人道主义方面，注重给经过多重治疗、病情复杂的患者机会。以Glofitamab为例，其临床试验入组了大量经CAR-T治疗失败的患者，其中三线以上的患者占60%。尽管面临这样的挑战，Glofitamab仍展现出了显著的治疗效果，有效率达到52%，CR率达到40%。

值得一提的是，Glofitamab的临床研究有明确的治疗期限，通常为一年。不仅为患者和医生提供了清晰的治疗预期，也符合卫生经济学考量。接近两年的随访中，达到CR的患者持续缓解率接近70%，整体生存良好。对于较早阶段达到CR的患者，其无病生存的概率更高，进一步证实了双特异性抗体在治愈淋巴瘤方面的潜力。

再有，Glofitamab的CRS（细胞因子释放综合征）发生率较低，这得益于其独特的给药方式——逐渐递增的剂量。这种给药方式使得患者能够逐渐适应治疗，减少了不良反应的发生。

当看到GLOSHINE研究中ORR和CR率分别为63%和52%时，我们会有一种错觉，觉得中国人对格菲妥单抗更加敏感，实际不是。为了让这个数据更好，该研究选择的中国DLBCL患者病情较轻，NP30179研究纳入了30%的CAR-T失败患者，GLOSHINE研究纳入的是13%，三线以上纳入的患者NP30179研究是60%，GLOSHINE研究是40%，所以最终我们看到有效率是63%，CR率是52%。

Q3 格菲妥单抗获批的适应症是什么，指南中如何推荐

目前格菲妥单抗批准的适应症是经过两线或以上治疗失败后的DLBCL淋巴瘤患者。指南也是基于现有的临床数据和适应症范围推荐两线以上治疗失败的DLBCL患者使用双特异性抗体。一些慈善赠药等福利政策，通常也是限定在符合适应症的患者群体。然而，在临床工作中，一些患者可能在CAR-T治疗之前，或者在更早的治疗阶段就考虑使用双特异性抗体。这是因为当我们看到入组的患者并非处于治疗最晚期时，他们的预后往往会更好，更容易从双特异性抗体治疗中获益。因此，医生会根据患者的具体情况和病情发展，可能会在1.5线或CAR-T前选择使用双特异性抗体治疗。

Q4 格菲妥单抗和其他在研双抗及“单克隆抗体”有什么区别

双特异性抗体具有独特的治疗机制，尤其是CD3/CD20结合的双特异性抗体，如Regeneron1979（REGN1979，odronextamab）、Epcoritamab、Glofitamab和Mosunetuzumab，在CD19 CAR-T治疗失败后提供了新的合适靶点CD20，避免因CD19抗原丢失而降低治疗效果。

但是，以上提及的双特异性抗体在使用上各有特点。例如，Glofitamab在给药前采用奥妥珠单抗预处理，显著降低了细胞因子释放综合征（CRS）的发生率。而其他几款双特异性抗体在预防CRS时，需要在第一个周期提量时给予较大剂量的地塞米松（如15mg，连续4天，第一个月会用到180mg），过多的激素可能导致一些副作用，如血压问题、水钠潴留和继发真菌感染等。相比之下，Glofitamab的激素使用（10mg-15mg）更为温和，更接近常规单抗的使用剂量。在疗效方面，无论是Epcoritamab还是Regeneron1979，在有效率和无进展生存期（PFS）方面都没有显著差异。

而单抗是Fc段ADCC抗体的偶联机制，将偶联的T细胞、NK细胞、中性粒细胞去杀死肿瘤，其整体疗效无论是美罗华还是奥妥珠单抗单药治疗侵袭性淋巴瘤都达不到效果。与单抗相比，双特异性抗体具有更直接和高效的治疗机制。它们通过直接结合T细胞和肿瘤细胞上的抗原，形成突触并释放颗粒酶等效应分子，快速杀死肿瘤细胞。这种机制显著减少了T细胞活化的步骤，提高了治疗效率，显示出巨大的潜力和优势。

Q5 双特异性抗体与CAR-T肿瘤杀伤机制有何区别

CAR-T疗法是一种主动性的治疗手段，利用基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其能够特异性地识别并杀死肿瘤细胞。这种疗法通过直接输注大量经过基因改造的T细胞进入患者体内，实现快速且强力的抗肿瘤效果。而双特异性抗体则是一种被动的治疗手段，通过其独特的结构同时结合肿瘤细胞表面的抗原和T细胞表面的CD3分子，促使T细胞对肿瘤细胞进行攻击。尽管这一过程相对被动，但双特异性抗体能够迅速募集并激活T细胞，实现高效的抗肿瘤效应。

Q6 为什么说双抗是当今淋巴瘤最有前途的免疫治疗药物之一

过去，大约50%的淋巴瘤患者会接受挽救性化疗和移植治疗手段，而现在这一比例已降至25%，75%的患者接受了细胞治疗，包括CAR-T和双特异性抗体。未来，如果想进一步提高挽救化疗和移植患者的CR率，提高细胞疗法的可及性，将大大提高这部分患者的治愈率。目前，CAR-T和双特异性抗体治愈率相近，我建议淋巴瘤患者可以从这几方面考虑选择。

首先考虑可及性，主要包括费用和时间两个方面。在我们协和医院有接近60个商业的CAR-T治疗中，尽管我们在桥接治疗方面拥有强大的实力，但仍有5例患者因等待采集过程较长（接近三周）而无法及时治疗。相比之下，双特异性抗体如Glofitamab因其快速给药的特点，在时间上有更高的可及性。费用方面，虽然中国的医保政策在近年来为患者解决了很多问题，但医学的快速发展使得医保的覆盖速度难以跟上。然而，对于Glofitamab等新药，通过适应症范围内的慈善途径，其费用可及性有了显著提高。

除了可及性，安全性也是重要考量因素。双特异性抗体通过逐步给药的方式，为患者提供了更多的缓冲时间，减少了不良反应的发生。相比之下，CAR-T治疗是一次性输入大量细胞，不良反应的可控难度加大了。

但每个患者的情况是独特的，在选择治疗方案时，我们需要综合考虑患者的身体状况、经济能力、治疗意愿等多方面因素。希望每个患者都能得到最适合自己的个体化治疗，既不过度治疗，也不延误治疗。

Q7 专家对你说

当我们面临淋巴瘤的难治复发时，每一位患者都是独特的个体，面临的差异性可能比一线治疗时更为显著。因此，我建议大家多与医生进行深入交流，不建议盲目地与其他患者比较治疗方案。

在与医生交流时，请详细告知您淋巴瘤的复发时间、复发频率、以往治疗的效果、复发的部位是否与原先相同，以及身体状况和经济承受能力。这些信息对于医生制定适合您的治疗方案至关重要。如果条件允许，请再次进行活检，了解您体内淋巴瘤的基因表达变化，有助于医生更准确地判断病情并制定针对性的治疗方案。

每一个淋巴瘤患者都有自己的一把钥匙，祝愿大家拿着这把钥匙打开幸福的大门，早日迎来CR曙光。

参考文献

[1] Hutchings M, et al. Glofitamab monotherapy in patients with relapsed/refractory (R/R) large B-cell lymphoma (LBCL):extended follow-up and landmark analyses from a pivotal phase II study. 2023 ASCO Poster 7550; 2023 EHA. Poster 1129; 2023 ICML Oral 95.

[2]. Song YQ, et al. Glofitamab Monotherapy Demonstrates High Complete Response Rates and Manageable Safety in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and ≥2 Prior Therapies. Blood 2022; 140 （Supplement 1）: 12050–12051.

专家介绍

张薇教授

北京协和医院