CR曙光 | 双抗成功让难治DLBCL患者获得CR！

之家小编

在本期「CR曙光」栏目中，淋巴瘤之家对浙江大学医学院附属第二医院血液内科钱文斌教授和刘辉教授一道进行了专访，请他们分享了在2024年年初，通过高罗华药物结合创新的桥接方案，帮助一位多线治疗效果不理想、CAR-T后再次进展的弥漫大B淋巴瘤患者再次获得完全缓解的治疗经过以及引发的思考。

案例详情

患者：女，36岁。

发病及治疗经历

5年前确诊弥漫大B细胞淋巴瘤，先后做过R-CHOP、泽布替尼联合GDP、塞利尼索等治疗，均出现了疾病进展。

2023年6月接受CAR-T治疗，治疗后获得PR，再次出现疾病进展。

2024年1月予以VP-16+地塞米松+BCL2抑制剂方案桥接化疗，后使用高罗华四个疗程后，PET-CT评估，获得了CR的疗效。

主管医生访谈录

CAR-T疗法在淋巴瘤治疗中展现出了显著的疗效，但其完全缓解率在40%-60%之间，这意味着对于部分患者来说，CAR-T并非万能之药。也有一部分患者，虽然获得了部分缓解（PR）的效果，但病情很快出现了进展，也成为了CAR-T治疗失败的案例。CAR-T治疗失败，无疑给临床医生和患者带来了极大的挑战，同时也揭示了当前治疗领域的一个重大未满足需求。

然而，随着高罗华的上市，CAR-T治疗失败的患者迎来了新的治疗选择。高罗华作为一种靶向CD20和CD3的双特异性抗体，其独特的靶点设计和作用机制，为治疗提供了新的可能性。在高罗华的临床试验中，纳入的155例患者中包括经历过CAR-T治疗的患者，而这部分患者的完全缓解率也达到了35%。

从实际治疗案例来看，我们这位患者，就是在CAR-T治疗后失败后通过使用高罗华再次获得了完全缓解（CR）的效果。另外，还有一位CAR-T治疗一年后复发的中枢弥漫大B细胞淋巴瘤患者，在使用高罗华一个疗程后即实现了再次CR。这些成功案例表明，高罗华为CAR-T治疗失败的患者提供了新的治疗选择，为复发难治的淋巴瘤患者带来了双重的治疗保障。

高罗华使用方法及注意事项

使用方法

高罗华的使用方法与常见的靶向药有所不同，特别是在首个治疗周期。首个周期中，患者需在第一天接受佳罗华的预处理，随后在第8天和第15天进行两次递增剂量的高罗华给药，以实现爬坡治疗。完成这一初始阶段后，后续的治疗将采用每周期单一剂量一次性给药的方式，简化了治疗流程。

注意事项

尽管高罗华在临床应用中尚未发现明显的如过敏等严重毒副反应，但作为一种新药，仍需在使用时保持高度关注。主要可能出现的副反应为细胞因子释放综合征（CRS），其症状包括发烧和寒战，且大多数情况下CRS的严重程度为轻度。然而，对于任何程度的CRS，都应采取相应的治疗措施，确保患者安全。对于1-2级CRS，通常采用对症输液治疗为主；而对于严重的CRS，可考虑给予激素治疗以迅速控制病情。

桥接治疗

双特异性抗体（双抗）作为一种免疫治疗手段，基于CAR-T治疗的经验，我们知道大肿块和高肿瘤负荷往往会降低免疫治疗的疗效。因此，减少肿瘤负荷成为了提高免疫治疗疗效的关键。

虽然双抗治疗引起3-4级CRS的比例相对较低，但降低肿瘤负荷依然有助于进一步降低CRS的发生率及其严重程度，从而提高治疗的安全性。

为此，在高罗华治疗前，会采用桥接方案来减少肿瘤负荷，从而减轻CRS的风险。目前，临床试验中用到的桥接方案包括佳罗华或地塞米松，但具体的选择仍需要根据患者的具体情况和前期治疗经验进行探索。

在这个案例中，我们为患者选择了VP-16+地塞米松+BCL2抑制剂的桥接方案。鉴于该患者前期使用过多种靶向新药但效果不佳，我们决定探索性地采用这一方案。令人欣慰的是，患者整体治疗效果良好，迅速达到了CR，这与桥接方案的选择有着密不可分的关系。

当然，高罗华的桥接方案仍处于摸索阶段，我们也注意到有使用放疗作为桥接方案的案例。在选择桥接方案时，一个关键的提示是要尽量减少对T细胞的损伤，以确保免疫治疗的最佳效果。

后续治疗策略

高罗华的治疗是遵循固定周期的，即使患者已经取得了CR，仍需继续完成12个周期的治疗，以确保治疗效果的持久性。早期达到CR的患者通常预示着更好的长期疗效。尽管目前还没有关于后续维持治疗的具体数据，但根据CAR-T治疗维持用药的过往报道，我们计划探索PD-1或表观遗传学方向的维持治疗策略，以期进一步提升患者的治疗效果和生活质量。

费用考量

高罗华目前尚未纳入医保，这给患者带来了较大的经济压力。然而，相较于商业化CAR-T治疗的价格，高罗华的可及性会更高些。为了减轻患者的经济负担，目前已有慈善赠药活动和部分地区的惠民保政策提供报销支持。作为淋巴瘤医生，我们深切希望未来能有更多的商业保险或医保政策的介入，降低患者的用药门槛，让更多患者能够受益。

自体移植、CAR-T和双抗之间的选择

在淋巴瘤的治疗中，自体移植、CAR-T和双抗各自扮演了不同的角色。自体移植，常被视作锦上添花的策略，它通常在患者已经取得良好治疗效果的基础上，进一步巩固并提升疗效，确保患者能够持续受益于治疗。

CAR-T则更像是在患者治疗困境中的雪中送炭。对于复发难治的患者来说，它往往能在挽救治疗阶段发挥显著疗效。值得注意的是，CAR-T治疗与序贯自体移植的组合策略，也在临床实践中被广泛应用。此外，国外的研究还在积极探索CAR-T后序贯双抗治疗的可能性，以寻求更佳的治疗效果。

另一方面，当CAR-T治疗未能如愿时，双抗治疗便成为了一个值得考虑的备选方案。2023 ASH有研究数据表明：LBCL患者，既往接受双抗治疗不影响后续CAR-T细胞疗法的治疗效果。使用双抗先于CAR-T的治疗顺序，或许也是有效的治疗选择。它为患者提供了新的治疗途径，带来了更多可能。西班牙的研究更是揭示了即使在双抗治疗无效的情况下，CAR-T仍然是一个值得尝试的治疗选择。

因此，对于淋巴瘤患者而言，无论是否具备接受CAR-T治疗的条件，双抗治疗都是一个值得认真考虑的选项。

值得关注和期待的双抗未来

在淋巴瘤治疗的探索道路上，双特异性抗体（双抗）已经展现出令人瞩目的潜力。它在一些特殊类型的淋巴瘤展露了成绩，如复发难治性中枢弥漫大B淋巴瘤和难治性伯基特淋巴瘤，更为患者带来了全新的治疗希望。

面对伯基特淋巴瘤这一难治性挑战，我们曾尝试使用优罗华联合高罗华的治疗方案。令人振奋的是，这一组合成功实现了患者的完全缓解（CR），为后续异基因造血干细胞移植争取到可能性。

当前，高罗华已获批用于治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤的三线及三线以上治疗。然而，对于那些诱导治疗效果不佳的原发难治性患者，以及在12个月内复发的患者，我们也在积极探索将其用于二线治疗的可能性。

那么，高罗华是否有望更早地介入淋巴瘤的治疗呢？我们设想，对于通过前期检测筛选出的常规治疗效果不佳的患者，如果将高罗华的治疗端口前移，或许能够进一步提高一线治疗的治愈率。这不仅意味着患者可以避免复发的痛苦和后续治疗，还能显著提高患者的生活质量，并降低治疗成本，实现更高的药物经济学价值。

当然，这一设想的实现还需要更多的临床经验和数据支持。但无疑，双抗在淋巴瘤治疗领域的前景值得我们密切关注和期待。随着研究的不断深入和临床经验的不断积累，我们相信双抗将为更多淋巴瘤患者带来生命的曙光。

专家简介

钱文斌 教授

主任医师 博士生导师

• 浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任
• 浙江大学医学院附属第二医院生物治疗中心 主任
• 中国医师协会血液科医师分会委员
• 中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委
• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
• 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
• 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
• 中华血液学会淋巴细胞疾病学组、感染学组委员
• 浙江省医学会血液学分会主任委员
• 浙江省医师协会血液医师分会副会长
  
• 浙江省抗癌协会血液淋巴专委会副主任委员。
• 《CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则》、《CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识》共同主编，《CAR-T细胞免疫治疗学》副主编。
  
  

刘辉 教授

主任医师

• 浙江大学医学院附属第二医院血液病区副主任
• 中华医学会血液学分会青年学组委员
• 浙江省医学会血液学分会委员
• 中国研究型医院学会生物治疗学专委会委员
• 中国医药生物技术协会精准医疗分会委员
• 中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
• 浙江省中西医结合学会血液分会委员
• 浙江省免疫学会之江优秀青年学者
• 浙江省免疫不良反应监测中心成员
• 中华血液学杂志、中国临床案例成果数据库审稿专家，Blood中文版青年编委、Cancer中文版CAR-T治疗分册编委。
  
  

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供稿：孔雀河