免疫治疗常见副反应及处理（上篇）

常春藤2027

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitorsImmune checkpoint inhibitors，ICIs）的问世为许多肿瘤患者带来了新的希望，但免疫治疗也存在毒副反应，并不是每个肿瘤患者都适合。在免疫治疗前需对特殊人群筛查与基线检查权衡利弊，治疗中需监测免疫毒副反应、评估毒性分级并及时处理。常见免疫副反应包括皮肤毒性、反应性皮肤毛细血管增生症、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠毒性、胰腺毒性、肺毒性、骨关节与肌毒性、输注反应。


特殊人群筛查与基线评估



某些特殊人群存在潜在的ICIs相关毒性或其他预期毒性风险，需对特殊人群进行筛查，对于自身免疫性疾病的患者评估如果为神经系统自身免疫性疾病、中重度自身免疫性疾病、自身免疫性疾病处于活动期且免疫抑制剂不能控制、需要高剂量免疫抑制剂控制症状者，不推荐使用ICIs。对于合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者，要完善HBV DNA定量检查，需在HBV DNA低于2000IU/ml后开始ICIs治疗。疑似结核感染者，建议进行结核感染T细胞斑点试验，已发生活动性结核者，暂停ICIs，行抗结核治疗。妊娠期女性如果接受ICIs可能导致流产、早产、胎儿死亡，不推荐孕妇使用。PS≥3分的患者，不推荐给予ICIs治疗。65-75岁老年肿瘤患者接受ICIs的有效性和安全性和年轻患者相当，但＞75岁的老年患者使用免疫治疗需谨慎。ICIs会增加Castleman疾病和Kaposi肉瘤相关疱疹引起的炎性细胞因子综合征的风险。肿瘤患者在放化疗期间、围手术期、疾病进展期、晚期恶病质期建议不予接种疫苗，稳定期可接种疫苗，使用PD-1单抗，接种疫苗对免疫相关毒副反应（immune-related Adverse Events,irAEs）影响不明显，但接受双免治疗者，有增加irAES的风险。


患者接受免疫治疗前需完善相关检查评估发生毒性的易感性，了解有无自身免疫性疾病、是否合并乙肝、是否合并结核、是否合并HIV、是否合并妊娠、有无皮疹、有无甲状腺功能异常、有无肾上腺及垂体异常、肺功能情况、心功能情况等。


皮肤毒性是CTLA-4和PD-1抑制剂导致的最常见不良反应，主要包括皮疹、瘙痒、白癜风。有研究显示，接受匹木单抗治疗患者皮疹发生率约43%-45%，接受纳武利尤单抗和帕博利珠单抗患者皮疹发生率约34%-40%，3-4级别少见，CTLA-4和PD-1抑制剂联用时，皮疹发生率升高。患者在接受伊匹木单抗、PD-1抑制和联合使用时瘙痒发生率分别为25%-35%、13%-20%和33%，3-4级发生率小于2.5%。白癜风在PD-1抑制剂联合伊匹木单抗使用时总体发生率约8%。


皮肤毒性通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现，也可能延迟至治疗数月后。发生皮肤毒性对其进行分级管理，必要时请皮肤科会诊，多数皮肤毒性可以通过适当干预不影响ICIs的继续使用，如果出现4级皮肤毒性，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状药疹，应永久停用ICIs。


反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneouscapillary endothelial proliferation,RCCEP）在应用卡瑞利珠单抗时常见，单用发生率约78.8%，大多为G1-2级，在应用纳武利尤单抗和帕博利珠单抗也可发生，发生率为2.4%。大多数RCCEP发生在首次使用ICIs后的2-4周，发生RCCEP后对其进行分级管理，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可降低RCCEP的发生率，降低为15.6%。RCCEP往往具有自限性，大多在首次用药后3-4个月不再增大，停用ICIs后1-2个月可自行萎缩、消退或坏死脱落。研究显示RCCEP可作为预测卡瑞利珠单抗单药疗效的临床指标。


ICIs相关的内分泌毒性包括甲状腺功能异常（甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺炎等）和急性垂体炎（中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能减退症等）。ICIs引起的甲状腺功能异常很少超过2级，及时干预，极少引起致死性甲状腺危象。垂体炎是伊匹木单抗导致的的常见内分泌毒性。


PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，甲状腺功能异常的发生率为5%-10%，垂体炎发生率约0.4%。伊匹木单抗治疗时甲状腺功能异常的发生率为1%-5%，垂体炎发生率约3.2%，伊匹木单抗联合PD-1抑制剂治疗时甲状腺功能异常的发生率增加到20%，垂体炎发生率增加至6.4%，免疫联合治疗较单免治疗内分泌毒性增加。PD-1抑制剂单药相关的内分泌毒性出现的时间通常发生在第10-24周，伊匹木单抗治疗相关的内分泌毒性最早可能出现在第7-8周，联合治疗的内分泌毒性提前，平均发生在第12周左右。


如果患者出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁等，需考虑甲状腺功能减退，若促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）升高、游离T4降低可确诊。发生甲状腺功能减退，对其进行分级管理，必要时请内分泌科医师会诊，监测TSH、游离T4。



如果患者出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多、体重减轻等，需考虑甲状腺功能亢进，若游离T4或总T3升高，伴TSH正常或降低可确诊，发生甲状腺功能亢进，对其进行分级管理，监测甲状腺激素、TSH等。



如果患者出现无法解释的持续头痛和/视觉障碍，需要立即评估是否合并垂体炎，完善脑MRI等相关检查。若确诊垂体炎，应暂停ICIs治疗，直至急性症状缓解。


确诊原发肾上腺功能减退后，暂停ICIs治疗，在给予其他激素替代治疗前，首先给予皮质类固醇避免肾上腺危象，必要时请内分泌会诊。


如果患者出现典型的多尿、口渴、体重下降、恶心和或呕吐等症状，应警惕继发糖尿病的可能，注意排除是否合并酮症酸中毒，完善糖化血红蛋白，必要时请内分泌科会诊。

ICIs相关肝毒性（ICI induced immune mediated hepatitis , IMH）主要表现在丙氨酸转氨酶（ALT）和或天冬氨酸转移酶（AST）升高，伴或不伴胆红素升高。如果患者出现发热、疲乏、食欲下降、早饱、皮肤巩膜黄染、茶色尿等，需警惕IMH。IMH最常出现在ICIs首次用药后8-12周，接受CTLA-4抑制剂联合或不联合PD-1抑制剂的患者出现IMH的时间相对更早。任何级别的IMH在PD-1抑制剂中发生率为0.7%-2.1%，在PD-L1抑制剂和标准剂量CTLA-4抑制剂中发生率为0.9%-12%,在CTLA4/PD-1抑制剂联合治疗中的发生率为13%,在更高剂量的CTLA-4抑制剂中发生率最高，达16%。ICIs联合TKI相对ICIs单药或联合贝伐珠单抗发生肝损伤的概率和严重成都可能增加。


如果基线存在肝转移，可在相当于2级肝脏毒性以内的肝功能水平进行ICIS治疗，当发生肝毒性，ALT/AST升高超过基线50%，并持续1周以上，建议永久停用ICIs治疗。确诊IMH的患者，对其进行分级管理。G2肝脏毒性的患者好转后再次启用ICIs时，大多数不再反复。G3及以上肝损伤患者，再次启用ICIs治疗发生严重肝脏损伤概率增加。G3肝脏毒性是否再次启用免疫ICIs治疗，需由MDT讨论后决定，G4肝脏毒性则永久停药。CTLA-4抑制剂（单药或联合PD-1/PD-L1抑制剂）治疗后发生肝毒性者，选择PD-1抑制剂再次出现肝毒性的风险较低。建议对诊断不明和≥G3的ICIs相关肝毒性患者进行肝活检。

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