张会来教授：关注分层，强调精准，用好弥漫大 B 细胞淋巴瘤的「新药武器」

天津大果果

2024 年 4 月 15 日～21 日是「第 30 届全国肿瘤防治宣传周」。为促进肿瘤规范化诊疗，为临床一线肿瘤医生赋能，「丁香园肿瘤时间」联合中国抗癌协会（CACA）共同推出「大咖有约，防治同行」的主题活动，邀请临床医生代表与专家大咖进行「云对话」，聚焦临床诊治热点话题，探讨前沿进展内容。
本期答疑大咖是天津市肿瘤医院张会来教授，湖北省肿瘤医院吴辉菁教授作为临床医生代表提出弥漫性大 B 细胞淋巴瘤领域备受关注的临床问题。「丁香园肿瘤时间」特将答疑内容整理成文，旨在促进淋巴瘤规范化诊疗，改善淋巴瘤患者生存获益。

优化初治 DLBCL 方案，道阻且长
吴辉菁教授：弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是淋巴瘤常见病理亚型之一，其临床及生物学异质性极高，因此，在诊断时，对于 DLBCL 进行精准分类和预后分层具有重要意义。除了传统的国际预后指数（IPI）外，在临床上，还有哪些值得我们关注的重要指标？   
张会来教授：尽管 DLBCL 较为常见，但其异质性很高，尤其体现在临床表现、治疗反应以及临床预后等方面。目前使用广泛的评分系统包括国际预后指数（IPI）、改良 IPI（R-IPI）及美国国立综合癌症网络 IPI（NCCN-IPI）。除此之外，DLBCL 仍有诸多特征值得我们关注。
首先，基于免疫组化来看，DLBCL 中 MYC/BCL-2 蛋白共同表达状态称为双表达 -DLBCL（DE-DLBCL；以下简称「双表达」）。「双表达」约占初发 DLBCL 的 25 - 30%。若「双表达」患者的 BCL-2 蛋白表达强阳性（＞90%）且 P53 蛋白表达＞50%，则我们认为该患者属于「相对高危」人群，整体生存情况较差。
其次，还有一小部分 DLBCL（
吴辉菁教授：对于您提到的「双表达」淋巴瘤和 CD5 阳性 DLBCL，是否有必要针对此类免疫组化阳性患者进行强化治疗或者中枢预防？
张会来教授：对于「双表达」患者，我们仍需要强化「分层」的概念：对于 IPI 较高的患者，结合临床试验数据，谨慎地进行传统方案联合靶向药物处理。对于 IPI 较低、相对低危的患者，其常规治疗的疗效普遍更好，应强调个体化治疗策略。
目前已有较多临床试验证明，在 R-CHOP 方案基础上进一步优化用药，或增加针对信号通路、表观遗传学等靶点的抑制剂，可使得「双表达」患者有不同程度获益。
首先，西达本胺是 HDAC1/2/3/10 抑制剂，可提高 CD20 的表达，同时可降低 MYC、BCL-2 的表达。目前西达本胺联合 R-CHOP 一线治疗 DE-DLBCL 的 Ⅲ 期随机对照研究（DEB 试验）正在全国多中心开展，预计今年 5~6 月份公布最新数据。相信该类方案若能获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，将有更多「双表达」患者从中获益。   
其次，POLARIX 研究证实抗体偶联药物（ADC）维泊妥珠单抗（Pola）联合传统方案可显著改善 DLBCL 患者获益，包括「双表达」患者。
再者，由于 DLBCL 中 BCR 促进 c-myc 表达，且 BTK 是 BCR 信号通路中的关键分子，是明确的可作用靶点，因此可在 R-CHOP 基础上加 BTK 抑制剂来改善治疗。
在 CD5 阳性 DLBCL 中，non-GCB 亚型患者预后相对较差，CD5 阳性合并 GCB 亚型患者预后更好。针对这类人群治疗的循证医学数据大多停留在小样本量或是回顾性研究，随机对照试验数据相对较少。基于本中心的临床经验而言，CD5 阳性且 GCB 亚型患者接受传统的标准方案与普通 DLBCL 患者的长期生存数据并无显著差异。而对于 CD5 阳性且 non-GCB 亚型患者等分期较晚、难治性 DLBCL 而言，目前尚无标准治疗方案，包括中枢预防策略。
在免疫治疗时代，尽管尚未找到能改善该类患者预后的标准治疗手段，但我相信，某些新兴治疗策略如「双特异性抗体」、「嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法」的治疗线数前移可在一定程度上解决部分 CD5 阳性、「双表达」患者的治疗难题。
精准分层，基因检测为 DLBCL 带来新契机
吴辉菁教授：如何看待二代基因测序（NGS）对于 DLBCL 一线治疗前景？临床医生如何更好地使用 NGS 来指导 DLBCL 的治疗选择？
张会来教授：在精准治疗时代，无论是有经济条件的 DLBCL 一线患者，还是复发/难治性（R/R）DLBCL 患者，我都鼓励病人尽量去做基因检测。例如，若初诊时，基因检测结果显示为 MCD 亚型，即通常为 MYD88/CD79B 突变，根据 PHOENIX 既往亚组分析数据，医生或可选择 BTK 抑制剂与 R-CHOP 方案联合使用。若为复发/难治性 DLBCL 患者，基因检测往往可以筛查出多种高危的基因突变，协助进行后续免疫化疗、移植或是靶向治疗的决策选择。同时，我们应注意，基因检测的 panel 在全国尚未统一，且未纳入医保范畴，希望该类精准检测手段未来能惠及更多的患者。
吴辉菁教授：哪些 DLBCL 人群可接受 R-CHOP 联合新型靶向治疗策略?安全性如何把控？
张会来教授：在 DLBCL 患者中，如何在 R-CHOP 等方案的基础上利用好靶向药物「X」的联合是我们在临床中经常会面临的问题。本中心曾参与 PHOENIX 和 ROBUST 两项全球多中心 Ⅲ 期研究，在临床上，R-CHOP 方案中的阿霉素往往是非足量的，若为完整剂量，患者大多不能耐受，容易造成骨髓毒性和发热感染等副作用。在 PHOENIX 研究的试验设计中，伊布替尼联合足量的 R-CHOP 治疗方案在许多患者中是无法耐受的，总体而言，感染、肺炎等风险较高。与之类似的是，ROBUST 研究中，足量的来那度胺联合 R-CHOP 方案在患者中的感染、骨髓毒性发生率较高。因此，我们应该筛选真正能从靶向治疗中获益的患者人群让其接受 R-CHOP+X 方案，而非针对所有患者。这样一来，患者不仅能减少不必要的花费，还能豁免某些毒性风险。   
在精准筛选人群方面，刚刚我们谈到可以使用 NGS 检测，根据基因检测结果进行特异性靶向治疗。MCD 亚型 DLBCL 患者整体预后差，常规治疗甚至 CAR-T 细胞疗法的疗效均不佳。PHOENIX 研究亚组分析显示，接受 R-CHOP 方案联合 BTK 抑制剂的 MYD88/CD79B 突变患者 3 年无事件生存（EFS）率达到 100%，效果非常不错。针对老年、体能状态较差的患者，在进行 R-CHOP+X 联合治疗时，应注意加强支持治疗，通过注射「丙球」、预防性升白、输血，提升其抗感染能力。
此外，R-CHOP+X 方案的应用需遵循具有严格试验设计的循证医学证据，例如，Pola 适宜人群具有 IPI 评分限制，并非所有 DLBCL 人群均可从 Pola 联合治疗中获益。
CAR-T 与自体移植：R/R DLBCL 治愈的「两大法宝」
吴辉菁教授：复发/难治性 DLBCL（R/R DLBCL）若不适宜或接受大剂量化疗（HDC）联合自体造血干细胞移植（ASCT）无效，下一步该如何治疗？
张会来教授：接受现有挽救化疗的 R/R DLBCL 患者中约有 1/2 可过渡到自体移植，尽管自体移植是可使病人再次获得长期无病生存的手段之一，但临床上真正能通过自体移植治愈的患者比例并不高。在新药时代，各种新兴药物及治疗手段层出不穷。
对于一线化疗难治、R-CHOP 治疗后进展、Pola-R-CHP 治疗后进展的患者，在二线治疗中，我认为，CAR-T 细胞疗法的数据最为充分。既往，CAR-T 细胞治疗产品益基利仑赛已获 NMPA 批准用于治疗二线或以上系统性治疗后复发难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。
对于复发的患者而言，我们仍需进行分层，例如将其分为早期复发（一年内复发）和晚期复发人群。然而，至于分层手段的选择，目前尚无定论，故未来仍待开展临床试验加以探索。
尽管「双抗能否治愈复发难治性 DLBCL 患者」这一结论尚不明确，但由于双抗的安全性相对更好，且 CAR-T 细胞疗法和自体移植当前被认为是治愈性手段，因此，我个人更愿意将双抗放在 CAR-T 细胞疗法之前使用，为患者带来更大的治愈可能性。
除此之外，我建议，对于复发难治性 DLBCL 患者，在接受细胞免疫治疗之前，我们应尽量为患者减轻肿瘤负荷，帮助患者自身细胞免疫功能维持在较好的状态，以便其更好地耐受后续治疗，获得更显著的缓解。
最后，我们还应强调「全程管理」的概念，多种创新药物与策略如何进行精准的排兵布阵，值得我们认真思考、勤勉探索。
小  结
「大咖有约，防治同行」。新药时代下，R-CHOP 方案与靶向、免疫治疗的联合为 DLBCL 初治患者提供了更多治愈机会。CAR-T 细胞疗法的出现为复发难治性患者提供了新的治疗思路，多项研究数据支持 CAR-T 细胞疗法应用于二线治疗。未来，制定 NGS 检测与评估标准、完善基于临床及分子特征的个体化治疗将增加 DLBCL 患者精准治疗可及性、进一步改善患者生存获益。

张会来 教授
天津医科大学肿瘤医院
肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长

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