EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤资料分享

山东青岛-Tom · 发表于 2024-3-25 06:11:08

EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型是一种少见病，是指发生在无已知免疫缺陷或淋巴瘤病史，且肿瘤细胞核表达EBV编码RNA的大B细胞淋巴瘤。2003年首次被报道，2008年世界卫生组织分类中暂命名为EBV+ DLBCL，2016年WHO分类中正式命名为EBV+ DLBCL-NOS。其发病率在亚洲和拉丁美洲国家（4.7%~28.0%）稍高于西方国家（4.4%~5.8%）。临床上，与EBV- DLBCL患者相比，EBV+ DLBCL-NOS患者的临床病程更具侵袭性，EBV+ DLBCL-NOS大多发生在50 岁以上患者中，高峰年龄为75岁，但也可以发生于免疫功能正常的年轻人中，男女比例约为1.2~3.6∶1.0。EBV+ DLBCL-NOS患者的疾病分期通常较晚，约82%的患者有结外受累，主要包括消化道、皮肤、骨髓等部位。EBV+ DLBCL-NOS患者的乳酸脱氢酶（LDH）水平高、国际预后指数（IPI）评分高及体能状态差，存在B症状（包括发热、盗汗及体重减轻）的概率高，预后较差。已有多项研究表明，年轻EBV+ DLBCL-NOS患者的预后显著优于老年患者。IPI评分对于预测EBV+ DLBCL-NOS患者预后的价值有限。
EBV感染类型及特点

①潜伏感染0型：在健康的EBV既往感染个体（健康携带者），记忆性Ｂ细胞潜伏，只表达EBERs；②潜伏感染I型：除EBERs外， EBV只表达EBNA1和BamHI A右侧片段（BARTs），典型如Burkitt's淋巴瘤；③潜伏感染II型：表达EBNA1、LMP1、LMP2、BARTS、EBERs；④潜伏感染III型：表达所有的潜伏感染基因，多见于免疫缺陷伴LPD。EB病毒感染，各类型均可存在，感染III型多见（EBER+、LMP1+、EBNA2+），II型（EBER+LMP1+）或I型（EBER＋、LMP-1、EBNA-2）相对少见。尽管目前EBER阳性阈值无统一标准，2016年WHO规定肿瘤细胞EBER原位杂交阳性应＞80%，但既往研究采用的阈值从5%到80%不等，多以≥20%~50%界定为EBER阳性，一项纳入多项针对EBV+ DLBCL研究（8249例患者）的meta分析表明，不同的EBER阈值（10%、20%和50%）并不显著影响EBV+ DLBCL-NOS的患病率计算。
EBV+ DLBCL-NOS病理组化组织病理学特征不鲜明，大体形态上，肿瘤细胞可能表现出大细胞、中心母细胞、免疫母细胞或霍奇金样细胞的特征，呈弥漫性分布，或散在分布于大量反应性背景细胞中，类似富T细胞/组织细胞亚型。其主要有2种形态学表现。肿瘤细胞通常表达泛B细胞标志物CD19、CD20、CD25，CD22、PAX5和CD79a，多为（90%）非生发中心样免疫表型（CD10-、BCL-6/+、IRF4/MUM1+），增殖标志物Ki-67具有高增殖指数/增殖率，通常不具备典型霍奇金淋巴瘤所具有的全部表型标志。值得注意的是，90%的病例中存在CD30和PD-L1（阈值＞5%）表达阳性(FIGURE 2F)。
EBV+ DLBCL-NOS的治疗
对于EBV+ DLBCL-NOS进行一线R±CHOP疗效欠佳

因多数EBV+DLBCL-NOS患者伴有CD30高表达，可考虑加用BV联合治疗；一项在R-CHOP方案（BV-RCHP）中使用BV替代长春新碱的II期临床试验中，入组31例CD30+ 侵袭性B细胞淋巴瘤患者，包括CD30+ 弥漫大B细胞淋巴瘤、灰区淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤结果显示ORR和CR率为100%和86%，2年 PFS 和 OS分别为86%和100%。另一项随机对照临床研究中，试验组为联合CD79b的ADC药物，pola+R-CHP与对照组标准一线R-CHOP方案对比，该试验已达临床终点，2年PFS为76.7% vs. 70.2%。此项研究中并未排除EBV+DLBCL，提示Pola+R-CHP可能具有成为EBV+DLBCL患者首选治疗的优势。对于化疗敏感的复发/难治EBV+ DLBCL患者可考虑行自体造血干细胞移植。对于自体移植失败或化疗不敏感的患者可考虑行异基因造血干细胞移植。也可考虑新型治疗手段，如采用EBV特异性CD8+ CTL过继性细胞免疫疗法已有用于治疗与EBV感染相关的移植后PTLD。靶向PD-L1/PD-1途径是一种潜在EBV+DLBCL的治疗方案。CD19 CAR-T治疗已经用于B细胞恶性肿瘤，临床前研究提示靶向LMP1和gp350的CAR-T细胞在EBV+恶性肿瘤中的疗效。此外，个案报道中采用PD-1抑制剂序贯CD19 CAR-T细胞治疗R/R EBV+DLBCL和HLH患者取得成功。普通抗病毒疗法很难根除EBV，因为EBV能在宿主细胞内建立潜伏感染，这一状态下它只表达有限的病毒基因，不进行病毒粒子的产生，从而躲避免疫系统的监视。这使得EBV可以长期存在于宿主细胞内，特别是在B细胞中，而不引发免疫反应。所以可以诱导EBV从潜伏状态进入裂解复制阶段，在裂解复制阶段，EBV开始大量复制并表达多种病毒蛋白，这会引起免疫系统的注意，导致免疫系统识别并破坏包含病毒的细胞，从而清除病毒感染。常见裂解期诱导剂包括甲基化酶转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂。DLBCL ABC亚型更容易出现JAK-STAT和NF-κB通路的激活，蛋白酶体抑制剂硼替佐米是NF-κB活化抑制剂，在体外可以诱导EBV+B细胞凋亡，然而有研究报导免疫化疗联合硼替佐米对DLBCL的益处不大。来那度胺能够下调IRF-4和抑制NF-κB（核因子-κB）途径，两者都是在这种淋巴瘤亚型中通常被异常激活的重要因子，因此可能在EBV+ DLBCL治疗中更具优势。 EBV膜蛋白LMP2A模仿B细胞受体的信号，可以维持EBV在B细胞中的潜伏感染。LMP2A通过激活与BCR相似的信号传导途径，帮助EBV潜伏感染的B细胞避免凋亡，并支持病毒的持续存在。BTK是B细胞信号传导途径中的关键激酶，参与调控B细胞的生存、分化和免疫反应。理论上，由于LMP2A模拟BCR信号传导，联合使用BTKi可能对治疗EBV相关的B细胞肿瘤有效。BTKi可以抑制LMP2A激活的信号传导途径，可能导致潜伏感染的B细胞受损，从而有助于抗肿瘤治疗。

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