高罗华问题接龙

橙色雨丝 · 发表于 2024-2-19 09:39:20

“我的意中人是个盖世英雄，有一天他会踩着七色的云彩来娶我，我猜中了前头，可是我猜不着这结局……”

弥漫大B细胞淋巴瘤，经标准一线治疗后，大约有30%到40%的患者，会出现复发或难治的情况。从前的标准的做法是挽救性化疗加自体造血干细胞移植，但是，对于原发耐药或短期内复发的患者，这种标准治疗只能挽救不到20%的患者。CAR-T细胞疗法的出现，让这样的患者看到了新的希望，大约有40%的复发或难治性患者在经CAR-T治疗后可以获得长期的缓解。但是，CAR-T疗法也有较大的局限性，肿瘤负荷偏大或持续进展的患者效果欠佳并且副作用偏大，一次性费用过高而导致可及性较差，CAR-T后复发的患者也缺乏有效的治疗手段。

所以，临床上存在这样一个未能满足的医疗需求，数量不少的复发或难治性患者亟需更新、更好的挽救手段。去年11月，国内批准了首个双特异性单克隆抗体药物Glofitamab（格菲妥单抗，商品名：高罗华）上市，用于治疗既往经过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。这是一个划时代的事件，从此我们进入了“双抗”的时代，其意义可能不亚于当年美罗华横空出世。

据悉，最近高罗华已经到达国内一二线城市的药房，而且在定价上也是全球最低，很多患者期待已久的盖世英雄，踩着七色的云彩来了，他们会有更好的结局吗？

相信围绕着高罗华，以及未来将会出现的更多的双抗药物，会有很多的疑惑。在这里开启一个问题接龙，大家可以提出任何相关的问题，我来归纳总结并尽所能的回答这些问题，让大家对双抗药物有更好的了解。

1. 什么是“双抗”？
双抗是双特异性单克隆抗体的简称，“双”指的是双特异性，“抗”指的是抗体，即这个抗体有两个不同的结合位点，可以特异性的连接两种不同的抗原。以高罗华为例，它连接的分别是B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，因此我们将其称为是一个“靶向CD20xCD3的IgG1样的全人源化双特异性单克隆抗体”。
2. 双抗是化疗吗？
不是，它与CAR-T疗法一样，属于免疫治疗的范畴，目前批准的适应症是单药治疗，不与化疗联合，因此在不良反应方面与CAR-T疗法相似，与化疗截然不同。
3. 双抗可用于什么样的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，是否包括原发或者继发中枢神经系统淋巴瘤？
在高罗华治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的关键性临床研究中，纳入的患者包括弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型，高级别B细胞淋巴瘤，转化的滤泡性淋巴瘤，以及原发纵膈大B细胞淋巴瘤。原发或者继发中枢神经系统淋巴瘤的患者是被排除在外的，而且有其它中枢神经系统疾病包括中风，癫痫等的患者也是排除在外的，这主要是出于安全性考虑。作为一个大分子药物，双抗可能无法穿透血脑屏障而发挥作用，但是参考美罗华的经验，其很长的半衰期可能使其有一定的治疗活性，但目前尚不能常规性使用双抗来治疗中枢神经系统淋巴瘤。
4. 双抗治疗前需要“清淋”吗？
众所周知，CAR-T细胞回输前需要用环磷酰胺和氟达拉滨来“清淋”，目的是为将要发生的CAR-T细胞指数级的扩增“腾出空间”。在高罗华治疗前，不需要“清淋”，但是需要用佳罗华清除B细胞。这是出于两个方面的考虑：第一，佳罗华可以有效的清除外周血和淋巴结中正常的B细胞，从而减低后面发生CRS（细胞因子释放综合征）的风险；第二，高罗华靶向CD20的部分与佳罗华采用的是同样的结合位点，因此预先使用佳罗华可以有效的降低高罗华对CD20的占有率，从而适度调低T细胞的活化，降低CRS的强度。在前面提到的关键性研究中，3级CRS的发生率是2.6%，4级是1.3%，没有发生5级的CRS，说明这个策略是很成功的。
5. 高罗华可否用于其它B细胞淋巴瘤的治疗？
虽然尚未批准这样的适应症，但是有多项临床研究在进行中，包括但不限于：高罗华联合佳罗华或美罗华+CHOP治疗RICHTER转化的慢淋；高罗华联合优罗华治疗RICHTER转化慢淋；高罗华联合佳罗华治疗滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤；高罗华联合来那度胺治疗套细胞淋巴瘤；高罗华单药对比化疗治疗复发难治的套细胞淋巴瘤，等等。相信大部分研究都能得出积极的结果，未来高罗华的适应症将会有很大的扩展。
6. 乙肝患者是否可以采用双抗治疗？
在高罗华关键性临床研究中，入组条件包括乙肝病毒、丙肝病毒和HIV血清学或PCR检测阴性，也就是说乙肝病毒血清学阳性的患者是不能入组的，但是，与CAR-T细胞疗法相似，在真实世界中，在已经没有其它有效治疗手段时，经充分评估风险并采取必要的防护措施，是可以考虑用双抗来治疗的。
7. CD20阳性，CD3阴性的弥漫大B细胞淋巴瘤能用高罗华吗？
弥漫大B细胞淋巴瘤除了在极为罕见的情况下肿瘤细胞会异常表达CD3外，通常都是CD3阴性的，但是这不代表肿瘤细胞周围侵润的T细胞也是CD3阴性，这些T细胞是我们需要借助来发挥作用的，正常情况下它们都是CD3+，有时病理报告上会写成CD3+（T细胞），因为肿瘤细胞旁边有很多反应性的T细胞，也有时病理报告直接写成CD3-，因为反应性T细胞很少，或者病理医生认为既然已经确定是B细胞淋巴瘤，那当然要写出肿瘤细胞表达什么抗原，非肿瘤细胞表达什么不是关注的重点。真正需要注意的是，如果肿瘤细胞不表达CD20怎么办，这主要发生在复发难治的阶段，但偶尔也有在初治的时候CD20就是阴性，无论是哪种情况，只要CD20阴性，那么高罗华就无法发挥作用了。
8. 高罗华诱导的完全缓解是否可以持续？
根据II期临床研究数据，复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者，在完成12个疗程的高罗华单药治疗后，如果结疗时处于完全缓解状态，那么预期其中79%的患者的完全缓解可以维持至少24个月，期待更长时间的随访结果会带来更加令人激动的消息。
9.双抗耐药的主要机制是什么？
根据目前比较有限的研究，编码CD20蛋白的MS4A1基因的截短突变和随后的抗原丢失，是对CD3×CD20双特异抗体产生耐药性的主要机制，大约占了80%的比例，其余主要归结于T细胞的衰竭。
10. 用高罗华治疗后，多久可以见效？
目前高罗华刚刚开始进入临床实践，临床数据仍有待进一步积累和分析。在II期临床研究中，计划的首次评估时间是1.4个月，而达到CR的中位时间（medium time to complete response）是42天，大致与首次评估的时间相符，可见其治疗活性很高，见效非常快。