滤泡性淋巴瘤患者的一线治疗

土豪gold · 发表于 2024-1-30 16:06:59

原文《Frontline management for follicular lymphoma patients: a narrative review》摘自《Annals of Lymphoma》，发布于2021年

概述

1、总体而言，诊断后 10 年时，大多数死亡 (57%) 与淋巴瘤进展或转化有关，10 年累积发生率为 10.3%，而非淋巴瘤相关死亡的累积发生率为 3%。

2、在滤泡性淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI) 高评分 (27%) 的患者中，以及曾经患过淋巴瘤的患者中，淋巴瘤相关的死亡风险显著增加。这些患者中有大约36%的患者会发生早期进展，46%会转化为侵袭性淋巴瘤。

3、从治疗开始后 24 个月内的疾病进展 (POD24) 可以识别出大约 20% 的高危患者，这些患者五年后的生存概率仅为 50% 。

4、最近的数据表明，一线治疗后PET-CT评估取得CMR的患者的PFS和OS均优于未取得CMR的患者。

5、MRD检测技术将有望被更多的应用于淋巴瘤治疗后的评估手段，多项研究表明，治疗后骨髓和外周血中携带 bcl-2/IgH 重排的肿瘤细胞的缺失与复发风险降低密切相关。

6、事实上，最近为提高治疗效果而进行的临床试验都无法改变患者的总生存期（OS），因此证明在同一病情下才采用不同的治疗方法也是合理的。

早期（一期、二期）疾病的治疗

1、早期滤泡性淋巴瘤患者约占所有病例的 10-15%。

2、局部放疗为这些患者提供了很好的疾病控制机会。

3、在PET-CT时代，I期患者的缓解率很高，超过三分之二的患者在诊断后5年内仍处于缓解状态，其中大多数复发发生在远离照射野的部位。

4、某项研究表明，对于2期患者，治愈的几率只有50%，但是这部分患者大都能很好的对疾病进行控制。

5、最近的一项研究的结果证实了单独放疗对于局限期 FL 的治疗潜力，几乎 50% 的患者在 15 年时仍没有进展。

6、关于 RT 剂量，历来在相关部位固定为 36-40 Gy。但最近的研究表明，RT 剂量可以安全地减少至 24 Gy，同时仍能很好地控制疾病，低剂量和高剂量之间的 PFS 或 OS 没有任何差。

7、为了改善 FL 早期阶段的疾病控制，并且考虑到 FL 是一种全身性疾病，人们通过评估在 RT 基础上添加免疫疗法或免疫化疗来进一步降低复发风险。尽管由于研究的回顾性和缺乏随机对照试验，证据质量较低，但将利妥昔单抗(R) 与 RT 结合已显示出有希望的结果。

8、某项研究显示，联合治疗组（RT联合cvp或利妥昔单抗）的10 年 PFS 更好（分别为 59% 和 41%），尽管这项实验有一定争议：主要原因是OS没有差异，且有小部分患者使用了RT联合R-cvp的方法进行了治疗。

9、总之，局部放疗仍然是早期 FL 患者的最佳风险效益分析方法。

所有患者都需要治疗么？

1、FL 的特点是出现缓慢生长的肿块，在疾病早期很少与全身症状相关。此外，考虑到有高达 10% 的病例报告自发消退，对无症状患者的合理方法是采取期待治疗。

2、某项实验表明，有 30% 的可能性在诊断后 3 年以上保持不需要接受治疗。

3、针对于利妥昔单抗治疗的实验的长期随访分析显示，使用单抗进行治疗，虽然下次治疗时间 (TTNT) 和 PFS 的改善与全身治疗的使用相关，但 3 个治疗组对 OS 没有影响，从而证实了观察等待即使在利妥昔单抗时代，该策略也是一个合理的选择。

4、某项实验表明：与立即治疗相比，观察等待策略与更高的转化风险无关。

5、对于无症状晚期 FL 患者的初始治疗方法的一个关键方面是采用客观、经过验证的标准来安全地延迟治疗开始（对应指南中的治疗指征）。

6、总之，对于肿瘤负荷低的晚期 FL 患者，观察等待仍然是一个合理的选择，对患者无害。在低肿瘤负荷 FL 中，单药利妥昔单抗仍然是观察等待的最佳且更常见的替代选择。

对于需要治疗的患者，哪种方案是最合适的？

1、CHOP vs CVP,某项对比R-CHOP和R-CVP的实验表明： R-CHOP 是大多数患者的最佳选择，而 R- CVP 是老年患者或不适合接受蒽环类药物的患者的合适选择。

2、CHOP vs 苯达莫司汀

2.1:Stil实验表明：R-苯达莫司汀 (RB) 的疗效优于 R-CHOP 。 RB 带来了更好的 PFS（苯达组69个月，CHOP组31个月），并且苯达组显着降低了毒性风险，但是两组患者OS并无差异。

2.2:BRIGHT实验表明：BR 的 5 年 PFS 率优于 R-CHOP/R-CVP（苯达组：65.6%，CHOP/CVP组：55.8%），两组OS仍无差别，就安全性而言，BR 治疗组中继发性恶性肿瘤的数量较多。

2.3:还缺乏对大量 FL 患者进行 RB 和 R-CHOP 方案头对头比较的简单试验，并且对现有试验的长期分析未能显示出OS的差异。现有的实验的结果也很大程度上受到医生用药习惯的影响，比Gallium实验中：CHOP方案中47% 属于 FLIPI 高风险组（苯达莫司汀治疗组为 40%， CVP 组为 35%），并且更常见的是患有大块疾病（分别为 52%，40%，40%）。用苯达莫司汀治疗的患者比用 CHOP 治疗的患者年龄更大。患者的整体情况也会影响医生的决策（通常医生会认为给年轻的肿瘤负荷较高的患者使用CHOP方案更好，而其他患者则倾向使用苯达方案），这些都影响了实际的实验结果。

3、总之，对于晚期症状性 FL 的一线治疗，有多种化疗方案可供选择，均可以与利妥昔单抗联合使用。

4、选择中，苯达莫司汀具有最高的共识，尽管事实上对免疫抑制和第二肿瘤的风险的担忧仍然存在争议。

5、治疗选择应基于多种因素，包括但不限于患者年龄、合并症的存在、疾病的预后情况以及患者的偏好。

是否需要使用单抗进行维持

1、PRIMA 研究提供的随机证据表明，治疗后使用利妥昔单抗维持可以延长 1,217 名对一线 R-CHOP、RCVP 或 RFCM 有反应的患者的 PFS。整体PFS风险维持组降低了50%，但是整体OS无差异。需要注意的是维持组的感染风险也较高。

2、但目前还没有维持治疗在R-CHOP/R-CVP 以外的方案的疗效进行任何正式确认。这一观察结果主要适用于接受 RB 方案治疗的患者。（即BR方案后维持是否有意义暂未得到证实）

佳罗华还是美罗华？

注：实际上应该是比较的是利妥昔单抗和奥妥珠单抗（利妥昔单抗目前已经国产，国产的商品名并不叫美罗华），但是为了方便大家理解，我们这里使用佳罗华和美罗华代替（实际上实验中也是这两种药）

1、佳罗华显着改善了 PFS 和下次抗淋巴瘤治疗 (TTNT) 的时间，与美罗华组相比，佳罗华组的进展风险降低约 30%。

2、尽管研究组之间在 OS 方面没有观察到差异，但使用佳罗华可以使POD24的风险降低44%。

3、某项实验表明，使用的所有化疗方案（包括 CHOP、CVP 或苯达莫司汀）也观察到佳罗华具有更高的疗效。

4、但是，接受佳罗华治疗的患者比接受利妥昔单抗治疗的患者更有可能出现 3 级以上不良事件和严重不良事件。

5、值得注意的是，GALLIUM 试验的事后分析表明，无论使用何种单克隆抗体，接受苯达莫司汀诱导的患者都有较高数量的急性和长期毒性。

6、接受佳罗华治疗的患者 3 年无进展生存率 (PFS) 估计为 80%，是免疫化疗在晚期高肿瘤负荷患者一线治疗中取得的最佳成绩，从而促使多个国家卫生系统批准在所有患者中使用该药物。

无化疗方案会取代化疗方案么？

1、FL 是一种出色的疾病模型，可用于开发和评估不需要使用化疗药物的治疗方法，因为它具有较长的自然历史以及对非化疗药物（包括抗 CD20 单克隆抗体和新靶向药物）的高度敏感性。

2、单药利妥昔单抗在有局限期和低肿瘤负荷 FL 患者中的活性已经被讨论过（参考上文）。

3、对于晚期高肿瘤负荷使用单R治疗的实验表明：4R的EFS为13个月，8R为24个月。

4、一线治疗中使用利妥昔单抗进行治疗且进行维持的患者，8年PFS为45%，且没有观察到利妥昔单抗可能存在的长期毒性。

5、还没有实验将利妥昔单抗单药治疗与免疫化疗治疗进行比较，但在北欧小组的一项回顾性分析中，随机分配后最初接受利妥昔单抗治疗的 FL 患者的 10 年和 15 年 OS 率分别为 75% 和 65%，与免疫化疗相比没有任何差异。

6、两项随机试验已确定 R2 是一种有前景的治疗方法，在第一项 II 期随机试验中，154 名未经治疗的需要治疗的 FL 患者被随机分配接受利妥昔单抗或利妥昔单抗加来那度胺治疗。中位随访 4 年后，联合治疗组显示出对疾病的更好控制，30 个月 CR/Cru 显着更高（42%对19%），并且 PFS 和 TTNT 更长。两组的 OS 率均出色（超过 90%），正如预期的那样，来那度胺组的 3-4 级不良事件更为频繁。

7、另一项旨在证明 R2 作为一线治疗方法更有效的实验表明：未能证明 R2 优于标准化学免疫疗法的疗效，因为它未能达到优异的 CR 和 PFS，在中位随访时间为 37.9 个月时，R2 和 R- 化疗组的3 年 PFS 率为 77%和78%。

8、Gallium 和 PRIMA 试验先前报告的结果中R2和R-化疗组73% 和 75% 的 3 年 PFS 率基本一致。此外，在两个队列中观察到相似的组织学转化率，每年不到 1%。

9、这种相似的功效和良好的耐受性使得 R2 方案成为一些患者（尤其是那些希望避免血液毒性的患者）一线治疗 FL 的潜在新方法。

10、最近一项研究，对 90 名先前未经治疗的高肿瘤负荷 FL 患者进行了一项 II 期研究，这些患者接受了G和来那度胺的联合治疗，总共 6 个周期。中位随访时间为 25 个月，87% 的患者首次缓解达到 CR，预计 2 年 PFS 率为 96%。这种新型组合具有与 R2 观察到的类似的有利且易于控制的毒性特征。如果这些结果得到更多患者的证实并进行更长时间的随访，G和来那度胺的组合(GR方案)可能成为进一步开发治疗初治 FL 的无化疗管理的有希望的选择。

11、总之，有充分的理由支持选择 FL 的无化疗治疗，包括以前未经治疗的患者

12、但是无化疗方案目前仍需要回答几个问题：无化疗方案的长期效果；复发患者的可挽救性；特定患者群体（包括但不限于年轻患者，老年患者）是否适用；组织学分级（1-2，3a是否都适用于无化疗方案）。