再聊双抗：前景、未知和机遇

土豪gold · 发表于 2023-12-15 16:00:43

原文《Bispecific antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: promises, unknowns, and opportunities

》发布于2023年，摘自血液学权威杂志《blood》，全文比较“硬核”，为了更方便大家理解，在原文的基础上，结合一些更通俗的表述尽可能让大家理解什么是双抗。

什么是双抗？

过去 20 年来，随着利妥昔单抗的问世，B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的治疗模式发生了巨大变化。目前大家一致认为“单抗靶向药”的问世是划时代的。

那么就不经要问，一个靶点都能有这么好的效果，如果能够结合两个靶点是否能够“1+1>2”的效果？

援引一段来自《36氪》的描述：双抗的“两只手”，堪比人类的双手，可以实现无穷的组合与结果。它可以抓住两个“敌军”，截断两条指挥肿瘤生长的信号，在堵上“漏洞”的同时也避免了联用多种药物的额外副作用，肿瘤再狡猾也万万没想到来一个对手竟能把自己“后门”也给掐了。

下图是最新上市的高罗华的作用原理：

双抗就在这样的背景下诞生了，并且首次就应用于“血液病”领域，同时更多针对淋巴瘤的双抗也在逐步上市。可以说“双抗的未来非常可期”，作者也在文章开头就表示：双抗是当今淋巴瘤最有前途的免疫治疗药物之一。

药物原理

我们都知道大部分的b细胞淋巴瘤都是cd20,cd19表达的（美罗华、佳罗华就是cd20单抗），那么另一个靶点如何选取就变得更加关键。通过大量的实验表明：cd3和cd20靶点的联合相比其他靶点而言有更低的细胞毒性，于是cd3xcd20的双抗组合就成为了比较主流的组合，但是如何组装又成为了困扰药厂的下一个难题：因为不同的“组装方式”可能带来不同的“效应”：

于是乎，我们可以看到，虽然都是基于cd3xcd20靶点，但是市面上主流的双抗组装方式并不相同：

药效如何？

针对双抗的临床实验目前已经广泛的开展，我们仅选取关键数据：

Mosunetuzumab双抗：197 名受试者中，大约三分之一的患者患有滤泡性淋巴瘤 (FL)，而其余患者则患有侵袭性 B-NHL (aNHL)。之前接受过治疗的中位数为 3 次，其中 10% 之前接受过 CAR T 细胞治疗：aNHL 患者的 ORR、CR 率和中位缓解持续时间 (DOR) 分别为 35%、19% 和 7.6 个月，中位无进展生存期 (PFS) ）为 1.4 个月，而在惰性 (i) NHL 患者中，这些数字分别为 66%、48%、16.8 个月和 11.8 个月

格洛菲他单抗（虽然商品名叫单抗，但其实是双抗）： 171 名患有 CD20 阳性 B-NHL 的成人：aNHL 患者的 ORR 为 61%，其中 CR 为 49%；44 名 1-3A FL 患者中也观察到了类似的令人鼓舞的结果，ORR 为 70%，CR 率为 48%

Epcoritamab双抗： 73 名 R/R B-NHL 受试者中进行了 1/2 期试验， 22 名 aNHL 患者中， ORR 为 68%，CR 率为 45%；10 名 R/R FL 患者中有 9 名获得缓解，其中 5 名 CR

Odronextamab双抗：[url=]145 名 R/R B-NHL 患者进行了测试，85 名 DLBCL 患者中有 41% 之前接受过 CAR T 细胞治疗。在 DLBCL 患者中，接受 CAR T 细胞治疗和未接受治疗的患者的反应相似（ORR 分别为 33% 和 39%；两组 CR 率为 24%）。在 FL 患者中，78% 获得客观缓解，63% 获得 CR[/url]

与之对比：目前car-t疗法的多项实验表明，cart的整体有数据为：ORR 为 94%，CR 率为 79%（仅针对fl）

双抗安全么？

根据多项实验表明：安全性在各项试验中相当一致，大多数不良事件 (AE) 都是可控的，治疗中断或终止的情况很少见。

目前已经上市的主流双抗有哪些？

莫妥珠单抗：Mosunetuzumab（lunsumio，暂时没有中文名，luminous直译应该是光明的意思，我们大胆猜测：未来会命名为：“光罗华”，“亮罗华”，“明罗华”）

格菲妥单抗（高罗华，已上市）：glofitamab

艾可瑞妥单抗：epcoritamab（epkinly）

未知和挑战

1、如何避免T 细胞过度激活：如何识别CRS风险，如何确定药物的最佳剂量

2、如何让药物作用时间更长：治疗的最佳时机，长反应的关键因素

3、双抗治疗是否应该放在靠前的位置：甄别高危人群，和其他治疗方案的“竞争”

4、药物的最佳组合：如何合理的组合双抗治疗药物，如何减少细胞毒性

5、双抗耐药问题的结局：了解双抗的耐药机制

价格环节

参考美罗华500mg/50ml每瓶1.6w元；佳罗华1000mg:1w元

来看，无论是那种双抗，在初期的治疗费用都会是一笔“不菲的开销”

有消息传闻，双抗一个治疗周期的费用可能不低于50w元（因为没有上市，仅做参考），但相比cart等治疗方法，还是具有一定的“优势”

结论

1、双抗治疗，主要是针对 CD20xCD3 的抗体，代表了 B-NHL 患者治疗的突破，并且可能会成为现有治疗手段的重要补充

2、某些实验表明：双抗治疗观察到的 CR 率与使用 CAR T 细胞疗法观察到的 CR 率相当

3、未来双抗一定会成为b细胞淋巴瘤治疗武器库中最重磅的那一个

原文链接：https://ashpublications.org/bloo ... treatment-of-B-cell

小猪泡泡 · 发表于 2023-12-15 20:55:09

双抗有很多种除了现在罗氏的已经上市的和艾伯维的主流cd20-cd3这个方向外，另外一个方向是cd19-cd3，国外比如如阿斯利康的最新I期临床实验数据也是相当优秀的，但是这个有点直指cd19cart的味道。未来可能跟cart有竞争局面，所以对于患者来说或许只能二选一(药企卷起来对患者更有利)。另外国内目前也好几家双抗I-II期临床实验也正在展开，我初步接触了解目前参加临床实验部分病友，总体效果也还不错。总的来说双抗对于B细胞淋巴瘤治疗是一个趋势，尤其是惰淋。但我觉得双抗和以前所有的诞生的全新机制的药物一样，不应该是终极治疗！而且至少需要5-10年甚至更长的大数据验证，去不断去完善，包括和跟其他治疗方案和药物的形成互补，有希望成为无化疗方案里的领头先锋！

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云起 · 发表于 2023-12-15 18:49:24

土豪是泡泡们的咨询发掘者

总是能给大家带来希望

希望新药能够早日上市

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滤泡.初治后維持 · 发表于 2023-12-15 18:47:49

新药未來非常可期，现在收入开始要存定期，希望进医院药房不要遥遥无期，早进医保平常百姓也能后会有期。天佑泡泡。

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土豪gold · 发表于 2023-12-15 16:50:55

加油！水嫂发表于 2023-12-15 16:37
有个疑问，已经上市的主流双抗，为啥还都叫xx单抗呢。。

这里的单抗全称是（也就是所有药后面的拿个mab,比如：Rituximab）：单克隆抗体（Monoclonal Antibody），自然条件下，针对一种抗原的抗体往往由多种免疫细胞分别产生，是一种“混合物”；而相对的，通过前述技术人工生产出的所有抗体都是从一种免疫细胞克隆而来的，纯度更高、更标准化。所以无论是那种药物都是单克隆抗体
比较凑巧的是：诸如美罗华佳罗华这些单抗药物中的绝大多数都只能识别抗原的一个特征（被称为抗原表位），比如利妥昔单抗识别的是淋巴瘤细胞上的名为CD20的蛋白，因此也被称为“单特异性抗体”，它也可以被简称为“单抗”
所以对于双抗最准确的描述应该是：具备双特异性抗体的单克隆抗体（有点绕口）