关于来那度胺在年轻滤泡性淋巴瘤患者中的使用的几个问题

橙色雨丝 · 发表于 2023-5-17 14:46:50

第一：来那度胺是否具有造血干细胞毒性

根据Li等人的研究（1）:

“在多发性骨髓瘤（MM）中，来那度胺在初治和复发难治的患者中都具有令人印象深刻的临床活性。尽管如此，造血干细胞移植（HSCT）仍然是治疗新诊断MM患者的“基石”，来那度胺治疗（作为诱导治疗）经常与造血干细胞移植相结合，以实现高缓解率。临床数据显示，在高达43%的患者中，单独使用G-CSF的标准动员未能将足够的CD34+造血干细胞动员到外周血中，这引发了人们对来那度胺潜在干细胞毒性的担忧（Mazumder等人，Leukemia 2008）。有趣的是，使用AMD-3100（普立沙福）动员造血干细胞几乎可以克服所有先前接受来那度胺治疗的患者的动员失败。AMD-3100拮抗“趋化因子基质细胞衍生因子-1α”（SDF-1α）与“CXC趋化因子受体4”（CXCR4）的结合，这表明CXCR4/SDF-1α轴在来那度胺治疗后介导动员失败中的潜在作用。

随后，上述发现提出了以下问题：1）来那度胺的干细胞毒性；2）介导G-CSF耐药性发展的潜在机制；和3）来那度胺对CXCR4/SDF-1α轴的调节机制。在我们之前的工作中，我们展示了以下内容：1）来那度胺既不抑制标准集落测定下的集落形成，也不抑制LTC-IC测定下鹅卵石区域形成细胞（CAFC）的发展，这提示来那度胺对干细胞没有毒性（Koh等人，Blood 2005）；2）我们进一步证明，来那度胺显著上调了CD34+细胞的G-CSF分泌（600%），这表明高水平的G-CSF可能介导对G-CSF诱导的动员的相对抵抗（Pal等人，Blood，2010）。”

总结：

1） 来那度胺并没有直接的造血干细胞毒性，来那度胺的使用并不减少骨髓中造血干细胞的数量；

2）但来那度胺长时间使用会使得骨髓中CD34+的干细胞G-CSF分泌的显著上升，由此带来的结果是单纯的用G-CSF进行干细胞动员有较大概率会失败，但是G-CSF联合化疗进行动员，或采用CXCR4拮抗剂普乐沙福可以克服来那度胺对CXCR4/SDF-1α轴的影响。

注释：骨髓中的CD34+造血干细胞之所绝大部分时间停留在骨髓，主要是因为其表面表达趋化因子受体CXCR4，而骨髓基质细胞所表达的SDF-1α是CXCR4的配体。

第二：来那度胺的使用是否显著增加第二原发肿瘤（SPM）的风险

根据RELEVANCE三期临床研究的长期随访结果（2），在初治滤泡性淋巴瘤患者中，R2与R-化疗相比，随访6年后第二原发肿瘤的累计发生率分别是11%和13%，P=.34，两组之间没有统计学差异。在令人担心的诱发血液肿瘤例如MDS方面，两组都是1%，没有证据显示来那度胺有更高的血液学毒性。在RELEVANCE研究中，来那度胺的暴露时间是18个月，目前美国的主流意见是在缓解情况理想的前提下，将来那度胺的暴露时间降低为12个月，这样有望进一步减低第二原发肿瘤的风险。

总结：在多发性骨髓瘤中所获得的关于第二原发肿瘤风险升高的经验，不宜照搬到滤泡性淋巴瘤的治疗中来，两者之间患者中位年龄、免疫状态、暴露时间都有巨大的差异。

第三，来那度胺是否具有生殖毒性

来那度胺作为一个免疫调节剂（IMids）与其同类的沙利度胺一样具有生殖毒性，需要处于生育年龄的患者注意。不过，在西方国家，滤泡性淋巴瘤的中位发病年龄是60-65岁，中国虽然没有全国性的统计数字，但某些医院的统计显示中国患者中位发病年龄在50-55岁之间，说明绝大部分患者不需要考虑生殖毒性的问题，不必因此拒绝来那度胺方案的使用。少数有生育计划或处于生育年龄的年轻患者，只需做好规划，避免意外怀孕即可。根据药品使用指南，来那度胺治疗开始前四周、治疗期间以及停止来那度胺治疗后四周内不可怀孕，其它时间并无影响。

总结：来那度胺具有生殖毒性，但是对滤泡性淋巴瘤患者来说不是不可克服的困难。

参考文献：

1） Shirong Li, Rentian Feng, Huihui Ma, G. David Roodman, Markus YMapara, Suzanne Lentzsch; Lenalidomide Upregulates CXCR4 on CD34+ HematopoieticCells Resulting In Increased Binding to Bone Marrow Niche and InhibitingMobilization Into Peripheral Blood In Multiple Myeloma Patients. Blood 2010;116 (21): 4079. doi: https://doi.org/10.1182/blood.V116.21.4079.4079

2） Morschhauser F, Nastoupil L, Feugier P, et al. Six-year results fromRELEVANCE: lenalidomide plus rituximab (R2) versus rituximab-chemotherapyfollowed by rituximab maintenance in untreated advanced follicular lymphoma. JClin Oncol. Published online August 10, 2022. doi:10.1200/JCO.22.00843

橙色雨丝 · 发表于 2023-5-17 17:22:32

小小葵花发表于 2023-05-17 17:04
雨丝大神，请问你知道赛替派这个药吗？对治疗急性T淋巴细胞白血病有用吗？这个药自费要八九万。

主要针对中枢病灶。

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橙色雨丝 · 发表于 2023-5-17 17:26:00

wlbeefine 发表于 2023-05-17 17:22
请教老师，我父亲63岁，弥漫大b+浆细胞瘤，西京医院医生给的方案是rchop八次+长期口服来那度胺，目前已经结疗半年，他本来就有高血压和多发性腔梗，今年三月突发脑梗，前天去血液科复查，医生说脑梗就不能再吃来那，说来那的副作用之一就是脑梗，让换成更贵的泊马度胺，但我查了下泊马度胺也有类似的副作用，而且通常是复发难治耐药的病人使用，想听听您的建议

来那度胺和泊马度胺都有深度静脉血栓的风险，血栓脱落进入心脏主动脉就是心梗，进入脑子就是脑梗，不知道患者具体情况以及使用IMiDs的必要性，只能说对付浆细胞有更为安全的硼替佐米或伊莎佐米。

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小小葵花 · 发表于 2023-5-17 17:04:03

雨丝大神，请问你知道赛替派这个药吗？对治疗急性T淋巴细胞白血病有用吗？这个药自费要八九万。

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橙色雨丝 · 发表于 2023-5-17 16:47:27

光明顶发表于 2023-5-17 16:29
雨丝老师，对于双表达弥漫大B的治疗，有些医生用R CHOP联合来那度胺，有些联合西达本胺，这两个方案的对比 ...

没法对比，不存在这样的随机临床研究。严格的说，到目前为止这些R-CHOP+X的方案无论是在中国指南还是外国指南都不属于标准治疗，仅限于部分患者在充分评估风险获益之后进行尝试，也许未来会有什么不同的说法。

光明顶 · 发表于 2023-5-17 16:29:41

雨丝老师，对于双表达弥漫大B的治疗，有些医生用R CHOP联合来那度胺，有些联合西达本胺，这两个方案的对比如何？
或者和加其他BTK抑制剂会不会比这两者更好？

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橙色雨丝 · 发表于 2023-5-17 16:14:09

战斗先生发表于 2023-5-17 15:26
1、雨丝老师可否将下面表格翻译成汉语，估计论坛里很多患友及家属看不懂医学英语。

2、在滤泡淋巴瘤初治患 ...

患者基线情况是这样的，可惜没有提供中位年龄，只知道70岁以上的患者大约占15%，超过90%的患者是III/IV期，大肿块的约40%左右，大约一半的患者FLIPI评分是高危。

橙色雨丝 · 发表于 2023-5-17 16:07:15

战斗先生发表于 2023-5-17 15:26
1、雨丝老师可否将下面表格翻译成汉语，估计论坛里很多患友及家属看不懂医学英语。

2、在滤泡淋巴瘤初治患 ...

转化的数据另外有的，R2组是13/513， R-化疗组是11/517，六年累计发生率分别是4.4%和3.3%，每年的转化率分别是0.68%和0.45%，说实话这比历史上的数据要好很多，从前的说法都是每年3%，甚至还有5%的，美罗华年代是2%，而这项研究中连1%都不到。

战斗先生 · 发表于 2023-5-17 15:26:34

1、雨丝老师可否将下面表格翻译成汉语，估计论坛里很多患友及家属看不懂医学英语。

2、在滤泡淋巴瘤初治患者中，R+来拿度胺与R+化疗随访6年后第二肿瘤的累计发生率为11%与13%，这里面是否把转化为弥漫大B淋巴瘤或者其他高度侵袭性淋巴瘤也作为第二肿瘤包括在内？

3、这个统计的患者是否是国外的数据或者中位年龄偏大等。因为淋巴瘤之家论坛开始组建患友群是2017年年初左右，最早进群的患友也差不多6年。虽然没有正式统计但不管是R+化疗或者R+来拿度胺，貌似5-6年过去在群1或者群2里滤泡淋巴瘤随机选500位中青年患者，其中有55-65名患第二肿瘤可能没有。(但如把发生转化的算进去，那么有可能达到。且第二肿瘤中转化成大B的占绝大多数，第二中实体肿瘤还是很少很少的)。

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任的柳先生 · 发表于 2023-5-17 15:18:55

大神出现，先点赞再观看。

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黛戴 · 发表于 2023-5-17 15:26:34

精辟

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橙色雨丝 · 发表于 2023-5-17 16:03:25

战斗先生发表于 2023-5-17 15:26
1、雨丝老师可否将下面表格翻译成汉语，估计论坛里很多患友及家属看不懂医学英语。

2、在滤泡淋巴瘤初治患 ...

懒得画表格了，简单解释一下：SPM-Second Primary Malignancy，即第二原发肿瘤，与转化无关，也与之前的原发肿瘤（滤泡）无关。两组分别统计了507例和503例患者，到第72个月的时候，R2组有57例（11%），R-化疗组有67例（13%）。全部SPM分别是64例和87例，为什么比上面高，表中没有解释，我猜想这是包括了已经死亡的患者，而上面是仍然活着但有SPM的患者。侵袭性的SPM分别是43例和52例，其中血液肿瘤分别是6例和7例，实体瘤分别是37例和45例，非侵袭性的主要是恶黑之外的皮肤肿瘤，因为西方人非常喜欢晒太阳，很多人得了低度恶性的基底皮肤癌，一般切掉就没事了，所以数量虽然挺大但是对生存基本没影响。

wlbeefine · 发表于 2023-5-17 17:22:11

请教老师，我父亲63岁，弥漫大b+浆细胞瘤，西京医院医生给的方案是rchop八次+长期口服来那度胺，目前已经结疗半年，他本来就有高血压和多发性腔梗，今年三月突发脑梗，前天去血液科复查，医生说脑梗就不能再吃来那，说来那的副作用之一就是脑梗，让换成更贵的泊马度胺，但我查了下泊马度胺也有类似的副作用，而且通常是复发难治耐药的病人使用，想听听您的建议

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