关于伊布替尼在美国撤回淋巴瘤适应症的背景说明

橙色雨丝

最近伊布替尼在美国撤回淋巴瘤适应症的新闻成了热点，围绕这个问题出现很多争论，在此介绍一下这个事情的来龙去脉。

首先，应当指出的是，伊布替尼其它批准的适应症，包括慢淋，华氏巨球蛋白血症等，并没有受到影响，但这些在美国不被视为是B细胞淋巴瘤，例如，NCCN单独为慢淋和华氏巨球蛋白血症编写指南，在各种学术会议上，慢淋都与非霍奇金淋巴瘤分开排列。很多新闻的大标题写的都是撤回了淋巴瘤的适应症，实际上撤回的只是套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的适应症。

伊布替尼是BTK抑制剂的首创药物（First-in-class），在2013年获得FDA批准用于先前至少经过一次治疗的套细胞淋巴瘤。这是基于FDA的加速审批计划（Accelerated approval program）下的批准，该计划允许FDA根据可预测患者的临床获益的替代终点来批准新药上市。在一项II期研究中，伊布替尼治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤获得了67%的总缓解率（ORR），ORR是加速批准计划下常用的替代终点，而且在这项研究中，缓解持续时间（DOR）也比较令人满意，因此得到了上市批准。

但是，作为加速审批的条件，申请人需要尽快开展验证性试验，以证实药物的临床获益。如果验证性试验未能证明临床获益，或临床获益不够显著，不足以匹配药物相关的风险，根据加速审批计划批准的药品可以由申请人自愿撤回，也可以由FDA在公开听证会后撤回。目前，伊布替尼是申请人自愿撤回，这是基于FDA的建议所做出的决定。

在套细胞淋巴瘤的一线治疗中，包含阿糖胞苷的方案加上大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT），以及之后的利妥昔单抗维持，能够让年轻的患者获得一个相当不错的无进展生存期（PFS），在这个基础上进一步改善PFS比较困难，因此，伊布替尼的验证性试验选择了65岁以上不可移植的患者，化疗骨架选择了在BRIGHT研究中证明比R-CHOP方案有更长的中位PFS和更容易让老年患者耐受的BR方案，这应该就是SHINE研究的由来。

在这项国际性、随机、三期临床研究中，新确诊的65 岁以上套细胞淋巴瘤患者随机接受伊布替尼或安慰剂加BR方案治疗。根据去年在美国临床肿瘤学会年会上公布的结果，SHINE研究达到了其主要终点，显示出显著的PFS优势，将中位PFS延长了2.3年，但没有显示出总生存（OS）优势。与对照组相比，试验组的不良事件发生率有所增加。

一般情况下，试验达到了PFS这个主要终点，获得批准是大概率事件。但是，去年年底，欧洲人用药品委员会（CHMP）在进行评审时，认为SHINE研究中伊布替尼+BR的获益有限，并对该方案可能产生的严重副作用表示担忧。该机构还认为，很难选择不适合进行ASCT但仍适合接受该方案治疗的患者。因此，伊布替尼在欧洲的申请被自愿撤回。

这本来不是特别的令人惊讶，欧洲在药物审批方面对经济因素考虑的更多一些，如果临床获益不是非常的显著，或者未满足的临床需求不是那么迫切，有时会否决这样的申请，让有限的医疗资源进行更加合理的分配。

但是，4月6日关于自愿撤回伊布替尼在美国用于至少接受过一次治疗的套细胞淋巴瘤患者，以及用于需要系统性治疗并且已经接受了至少一种先前的基于抗CD20抗体治疗的边缘区淋巴瘤患者的适应症的新闻确实让人感到意外。针对复发或难治性滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤患者的III期SELENE验证性研究的最终结果尚未公布，该研究比较的是伊布替尼或安慰剂联合BR或R-CHOP方案，根据已公布信息，试验未达到主要终点（PFS），那也无话可说。而SHINE研究未能得到FDA认可，其原因值得探讨。FDA通常会与申请人反复沟通，提出很多问题，如果对这些问题的回答不能令其满意，就会建议撤回申请，现在发生的就是这种情况。

如果猜测一下，可能的原因是BR对于老年套细胞淋巴瘤一线治疗来说已经是一个很高效的方案，在这个基础上加入伊布替尼后，增加的获益没有能够显著到可以忽视增加的治疗毒性的水平，BR虽然是一个相对温和的化疗方案，但对于高龄患者（例如大于70岁）来说，其血液学毒性也不小，多数患者需要把苯达莫司汀的剂量从标准的90mg/m2下调到70mg/m2，甚至更低。

虽然遭到了挫败，但伊布替尼在淋巴瘤上的故事可能尚未结束。年内预计会公布Sympatico三期研究的最终结果，伊布替尼与维奈托克联合治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤的效果值得期待，特别是对于TP53突变的老年患者，这个组合可能是比化疗更佳的初治选择。此外，欧洲所做的Triangle研究发现，对于年轻的套细胞淋巴瘤患者，如果在一线方案中加入伊布替尼并进行两年的伊布替尼维持治疗，ASCT的意义变得不是那么明确了，也许将来ASCT将不再是标准治疗的一个组成部分。不过，仍然需要更长时间的随访来确认这个结果。

目前，BTK抑制剂这个赛道已经非常拥挤，除了几个共价型BTK抑制剂外，还有非共价型BTK抑制剂在排队上市，未来可能还有基于Protac技术的新型的BTK抑制剂，这次伊布替尼事件给这个赛道浇了一点冷水，也为其它BTK抑制剂设计和开展验证性试验提供了值得借鉴的经验。

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张立君

大神的文章，非常好！

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@原发纵隔淋巴瘤

这个这个靶向药对tp 53突变的话，效果有吗？

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橙色雨丝

风雨中奔跑 发表于 2023-4-22 07:58
大神：这个药可以用在复发弥漫大B上吗？

最好根据二代测序的结果来判断。

战斗先生

这个事件对国内btk抑制剂治疗套细胞淋巴瘤估计没啥大影响。
1、并不是伊布替尼在套细胞淋巴瘤中一线或者二线没用。比如文章提到的老年患者BR+伊布替尼与BR+安慰剂对比PFS延长了2.3年，OS不变。可以猜测较早复发BR治疗的那批患者不会无动于衷，会自费继续单药伊布替尼或者美罗华+伊布替尼治疗的，进而OS不变。

2、除了文章提到的两个待揭晓的临床试验，美国安德森医院的王鲁华单中心的WINDOW-1研究，也是用的伊布替尼。
共纳入131例年轻的初治MCL患者（中位年龄为56岁），接受IR方案（伊布替尼+利妥昔单抗）诱导治疗并序贯R-HCVAD方案巩固治疗，中位随访40个月。研究显示，在IR方案诱导下，初治MCL患者的总缓解率（ORR）可达88%，低风险患者的ORR更是高达90%。
在随后随访中，患者5年无进展生（PFS）率为66%，在ki-67＜30的患者人群中，5年PFS率高达81%，

3、临床试验和实际治疗其实有差别。
临床试验给人的感觉就是面太广，希望所有病人都适合。
而实际治疗是建立在临床试验的基础上，某个教授带有个人或者团队对疾病的理解和对创新方案的可能的治疗结局的预估。比如安德森医院的王鲁华自创的这个方案，就是有筛选、有结合、有探索。

4、伊布替尼这次退出套细胞淋巴瘤的相关适应症，估计也有不想给他人做嫁衣之嫌。
很多治疗中心实际治疗中往往采用“借鉴主义”，伊布替尼有效，直接认为奥布替尼、泽布替尼有效。也就是说即使是所有的临床试验套细胞淋巴瘤中所有的临床试验结果有伊布替尼都是获益的也没用。奥布替尼、泽布替尼只要宣称:副作用比伊布替尼小，疗效不亚于伊布替尼即可直接取代伊布替尼。

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橙色雨丝

@原发纵隔淋巴瘤 发表于 2023-4-22 09:05
这个这个靶向药对tp 53突变的话，效果有吗？

一切从证据出发，这叫做循证医学，只能说目前还没有循证医学证据支持在原发纵隔大B的治疗中加入BTK抑制剂，不管TP53是突变型还是野生型。

风雨中奔跑

大神：这个药可以用在复发弥漫大B上吗？

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初来乍到

好文章！茅塞顿开的感觉！

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曾经曾经

感谢雨丝大神

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Mr.M

又学到一个新概念：protac技术！感谢大神！

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高大拿

好文，客观的分析，没有任何偏见。

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橙色雨丝

战斗先生 发表于 2023-4-22 11:22
这个事件对国内btk抑制剂治疗套细胞淋巴瘤估计没啥大影响。
1、并不是伊布替尼在套细胞淋巴瘤中一线或者二 ...

对中国患者基本上没有影响，对美国的患者影响很大。超适应症用药，比如说今后用伊布替尼off-label来治疗套细胞淋巴瘤，可能需要征求保险公司同意，否则自费。上面提到的几项临床研究，都属于研究者发起的临床研究（Investigator-initiated Trial，简称为ITT），非以药品注册为目的，高质量的IIT的数据可以作为产品申请增加新适应症的参考，但不足以替代验证性临床研究（Confirmatory Trials），所以，不确定伊布替尼是否会重新注册淋巴瘤的适应症。MD Anderson的II期临床研究数据再好，也无法成为标准治疗（Standard of Care），因为不是三期的随机大样本研究。

斯文孙

请问CD79B基因突变，需要联合BTK抑制剂吗？

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橙色雨丝

斯文孙 发表于 2023-4-22 16:53
请问CD79B基因突变，需要联合BTK抑制剂吗？

相关临床研究还在进行中，没有数据披露。

华哥加油

雨神你好，我父亲是2022年2月份检查出套细胞淋巴瘤的，然后用r_chop方案治疗，后面吃了泽布，目前主治医生说病灶没有了，还是继续吃泽布维持，所以想请教一下您，这个药是一直吃吗？害怕会耐药

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橙色雨丝

华哥加油 发表于 2023-4-23 11:04
雨神你好，我父亲是2022年2月份检查出套细胞淋巴瘤的，然后用r_chop方案治疗，后面吃了泽布，目前主治医生 ...

考虑吃两年后停药。

撑起来

雨神你好，因为医院的病理会诊只能明确到是b细胞非霍奇金淋巴瘤（另外一个医院倾向滤泡淋巴瘤），同时由于我的suvmax有26，需要抓紧时间治疗，而由于没有非常明确的会诊结果，利妥昔单抗的钱就无法报销，（之前我寄了一部分玻片到北京会诊，结果还需要5天左右），于是医生建议先上化疗，等北京的结果出来后，再上利妥昔单抗，他说这样不会影响疗效。请问是这样的吗？

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橙色雨丝

撑起来 发表于 2023-4-23 12:16
雨神你好，因为医院的病理会诊只能明确到是b细胞非霍奇金淋巴瘤（另外一个医院倾向滤泡淋巴瘤），同时由于 ...

可以这样做。

任的柳先生

来学习

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撑起来

橙色雨丝 发表于 2023-04-23 12:50
可以这样做。

谢谢，还想请教下，医生一次给我配了130mg的表柔比星，我168，50公斤，是不是太猛了？

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