女性，58岁，弥漫大B细胞淋巴瘤二次复发后病例分析

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代问诊于2022年6月21日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

女性，58岁

高血压。

2020.3.12发现视线有重影，在家休息二天未好转；3.14行CT示：鼻腔深处有肿瘤压迫视神经。3.15浙二行磁共振：右筛窦后组和蝶骨病灶累及蝶骨、垂体、包绕两侧海绵窦，考虑恶性肿瘤；两侧咽旁淋巴结及II区淋巴结肿大，考虑转移；右上颌窦炎症。

2020.3.20病理诊断：(鼻腔)弥漫大 b 细胞淋巴瘤，非生发中心型。

2020.3.23行PET/CT：右筛窦见软组织密度影见代谢增高(SUVmax9.2)，枕骨基底部、两侧蝶骨及两侧翼突见骨质吸收破坏伴软组织肿物形成，代谢增高(SUVmax13.9)，两侧咽旁间隙、两侧颈部、左锁骨区见多发肿大淋巴结伴代谢异常增高(最大约1.8*1.4cm,SUVmax20.5)，后腹膜腹主动脉旁见多发肿大淋巴结伴代谢异常增高(最大约2.2*0.8cm,SUVmax14.4)；左肾中极皮质区结节样代谢增高(SUVmax11.4)；左乳内下象限小结节影伴代谢增高(大小约0.9*1.2cm,SUVmax7.6)；右乳外侧上象限小结节影，代谢取略增高(直径约1.0cm,SUVmax1.5)；右眼内直肌稍粗伴轻度代谢增高(SUVmax5.2)，密切随访。诊断为IV期A组，IPI评分1分。

2020.3.26超声示：双侧甲状腺未见明显异常；双侧颈部多发淋巴结肿大；肝多发囊肿；双肾、输尿管、膀胱未见明显异常；后腹膜扫查未见明显异常；左室舒张功能减退，主瓣、二三尖瓣轻度返流。

2020.3.27骨髓细胞学：骨髓小粒(少)，有核细胞量中等量；粒系增生活跃，以中幼粒以下阶段增生为主，各阶段比例形态无殊；红系增生活跃，以中晚幼红细胞增生为主，幼红细胞形态无殊，成熟红细胞大小不一；成熟淋巴细胞比例无殊，并可见1%幼淋样细胞；巨核细胞数量中等。骨髓流式：未见明显异常原始或异常幼稚细胞群，建议结合骨髓常规等检查结果。骨髓病理：骨髓造血组织增生低下。

2020.3.27、4.17给予1-2周期R-CHOP方案(美罗华 600mg+里葆多50mg+CTX 1.2g+DXM 15mg+泼尼松 25mg+VDS 4mg)治疗，其中2、3疗给予2次腰穿鞘注(Ara-c+DXM)。

2020.5.4超声示：双侧甲状腺未见明显异常；双乳未见占位性病变；肝多发囊肿；双肾、输尿管、膀胱未见明显异常；后腹膜扫查未见明显异常；左室舒张功能减退，二三尖瓣轻度返流。

2020.5.5核磁示：蝶窦软组织肿块影伴蝶骨破坏；两侧上额窦、蝶窦和筛窦炎症；两侧下鼻甲肥厚。

2020.5.8、5.29予以第3-4周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。5.13脑脊液流式：异常B淋巴细胞约占总数＜0.01%。

2020.6.18(4疗后)行PET/CT：前片全身多发高代谢病灶基本消失，考虑大部分肿瘤活性受抑制；右筛窦及右侧上颌窦粘膜略厚伴轻度代谢增高(SUVmax3.0)，扫描区骨髓腔代谢轻度增高(SUVmax3.5)；肝(SUVmax3.8)、脾(SUVmax3.3)代谢轻度增高。(纵膈血池SUVmax2.8,肝脏血池SUVmax3.8)

2020.6-2020.7予以第5-6周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。

2020.7-2020.8予以第7-8周期R-MTX方案(美罗华600mg+MTX 4.9g)治疗。

2020.9.23(8疗后)行PET/CT：鼻腔未见未见异常密度灶及代谢异常增高灶；脾脏较前缩小，代谢减低，建议随访；左侧颈动脉鞘旁、左侧锁骨区多发细小淋巴结，未见代谢增高；骨髓腔代谢轻度增高，建议随访。(纵膈血池SUVmax2.3,肝脏血池SUVmax3.8)随后进入临床随访期，定期复查。

2021.8.3第五次复查时因B超显示多处淋巴肿大，遂就诊进一步检查。

2021.8.5行PET/CT：双侧颈部及双侧锁骨区见多发肿大淋巴结(大者位于右颌下,大小约2.0*1.4cm,SUVmax14.6)；纵隔各区、左侧肺门、双侧内乳区、心房间隙见多发肿大淋巴结(较大者位于左侧内乳区,大小约1.1*0.9cm,SUVmax14.5)；双侧膈肌脚深面、胃周、肝门及脾门区、肝胃间隙、腹膜后、双侧骼血管旁、双侧盆壁旁、右侧腹股沟右腘窝见多发肿大淋巴结(大者约3.4*2.4cm,SUVmax16.3)；双大腿及膝关节，右侧股四头肌间隙血管边缘放射性摄取不均匀增高(SUVmax12.7)；左7-8肋间肌、胫骨前肌及腓肠肌内可见多发稍低密度影(大者约2.4*2.3cm,SUVmax22.6)；胃壁不规则增厚伴异常代谢增高(SUVmax22.6)；肝左右叶低密度影伴代谢异常增高(大者约2.5*2.2cm,SUVmax17.6)；胰腺尾部见小结节样代谢增高(SUVmax

9.0)；左侧胸膜多发结节状增厚伴代谢增高(SUVmax15.5)；较前明显增多、代谢明显增高，考虑淋巴瘤复发；肝脏、脾脏增大，建议随访；右侧上颌窦炎症；双肺支气管病变，右肺中上叶及左肺下叶多发增殖钙化灶；双肺少许纤维灶增殖灶；肝多发肝囊肿，建议专科随访。

2021.8.9病理诊断：(右腹股沟)淋巴结非霍奇金淋巴瘤(弥漫大B细胞性，NON-GCB型)。FISH：CMYC阳性，BCL2、BCL6阴性。

2021.8-2021.10予以4周期DINE(多柔比星脂质体40mg+IFO 2.0+VP-16 110mg)联合XPO1抑制剂60mg方案治疗。

2021.11.3(4疗后)行PET/CT：原扫描区所见病灶均缩小、消失，代谢程度降低，现片纵隔(0.9*0.6cm,SUVmax2.3)、右侧骼窝及双侧腹股沟区淋巴结显示，代谢略增高(1.4*1.0cm,SUVmax1.7)，考虑治疗后肿瘤活性明显受抑制；骨髓代谢轻度增高，请结合临床；双肺上叶、右肺中叶及双肺下叶见云雾状略高密度影伴代谢略增高(SUVmax0.8)，考虑炎症可能；胃窦部胃壁稍增厚伴代谢略增高(SUVmax2.6)、升结肠(SUVmax3.2)条形代谢轻度增高，考虑炎症可能。(纵膈血池SUVmax1.9,肝脏血池SUVmax2.8)

2021.11.9造血干祖细胞流式：(标本类型：PBSC)活力良好的有核细胞计数220608个/ul，其中CD34＋造血干细胞约占0.457%，绝对计数为1009个/ul(CD3比例25.71%)；活力良好的有核细胞计数162373个/ul，其中CD34＋造血干细胞约占0.249%，绝对计数为405个/ul(CD3比例17.99%)。(标本类型：外周血)活力良好的有核细胞计数30917个/ul，其中CD34＋造血干细胞约占0.081%，绝对计数为25个/ul(CD3比例3.55%)；结论:活力良好的有核细胞计数16432个/ul，其中CD34＋造血干细胞约占0.091%，绝对计数为15个/ul(CD3比例4.31%)。

2021.11-2022.2予以第5-8周期DINE(多柔比星脂质体40mg+IFO 2.0+VP-16 110mg)联合XPO1抑制剂60mg方案治疗

2022.2.8骨髓细胞学：无骨髓小粒，有核细胞量稍减少；粒系增生明显活跃，以中幼粒以下阶段增生为主，杆、分比例增高，各阶段形态无殊；红系增生尚活跃，以中晚幼红细胞增生为主，幼红细胞形态无殊，成熟红细胞轻度大小不一；成熟淋巴细胞比例比例稍减低，形态无殊；巨核细胞数量减少。骨髓流式：未见明显异常B淋巴细胞群。

2022.2.8(8疗后)行PET/CT：纵隔(0.8*0.6cm,SUVmax3.9)、右侧骼窝及双侧腹股沟区(1.0*0.9cm,SUVmax1.6)淋巴结显示，代谢略增高，较前相仿，考虑治疗后肿瘤活性明显受抑制；骨髓代谢轻度增高(SUVmax3.6)，建议随访；胃窦部胃壁稍增厚伴代谢略增高(SUVmax2.34)、升结肠(SUVmax3.7)条形代谢轻度增高，考虑炎症可能。(纵膈血池SUVmax2.0,肝脏血池SUVmax3.8)

2022.4自体干细胞移植出仓后结疗。

2022.6.13复查B超：左侧甲状腺多发结节，较大约0.6*0.3cm，TI-RADS 2-3类；左侧乳腺结节，大小约0.5*0.3cm，BI-RADS 3类；双侧腋下多发淋巴结肿大(右3.8*1.4cm,左3.1*1.6cm)；脂肪肝；肝多发囊肿；后腹膜扫查未见明显异常。

2022.6.16(自体移植2月后)行PET/CT：双侧上颈鞘旁(短径约0.6cm,SUVmax4.5)、双侧锁骨区、双侧胸肌深面、双侧腋下(2.8*1.3cm,SUVmax22.3)多发增大淋巴结伴代谢增高，左侧肩胛下肌内结节状代谢增高(SUVmax10.5)，左乳内下象限软组织密度结节伴代谢增高(1.6*1.3cm,SUVmax13.6)，多处骨代谢增高灶(SUVmax9.9)，考虑淋巴瘤复发；右侧扁桃体饱满伴代增增高(SUVmax9.0)，右乳内上象限、左乳外下象限结节状代谢轻度增高灶(SUVmax6.2)，肝多个结节状代谢轻度增高灶(SUVmax6.4)，考虑肿瘤浸润不除外；右侧髂窝小淋巴结代谢轻度增高(短径约0.5cm,SUVmax2.9)，建议密切随访；脾大伴代谢轻度增高(6个肋单元,SUVmax4.1)，建议密切随访；胃窦代谢轻度增高(SUVmax4.9)、结直肠(SUVmax10.5)走行散在条样代谢增高，考虑炎症，建议内镜随访；部分椎体退变。(纵膈血池SUVmax2.3,肝脏血池SUVmax4.0)

2022.6.13查血示：白细胞3.37，血小板64，中性粒1.14，红细胞3.56；血红蛋白108。

疑问

此患者治疗2次缓解后均从其它部位短期复发，目前主治针对短期复发问题提不出具体原因，建议后期采用CART治疗。

1、请问是否建议行CART治疗？建议使用哪种CART产品？CART前是否需要先用化疗降低肿瘤负荷？

2、如目前不建议CART，是否还有别的治疗方案可选？根据二代测序结果，还有哪些靶向药物可以加用？

3、再次治疗后是否还需要衔接自体移植？如何判断患者是否耐受？已经做过自体是否只能再考虑异体移植？安全性如何？

4、若达到缓解，之后是否需要进行维持治疗？

答复

1、患者2021年8.9日病理;DLBCL，NON-GCB,BCL-2(90%),Ki67(90%),C-MYC(+)(FISH)测序MYD88,KMT2D,DDX3X等阳性提示肿瘤呈高侵袭性特点（类Burkitt样特点）临床Ⅳ期，多发结外病变，且累及鼻，筛窦，颅底等骨质破坏，及生殖器受累（乳腺），具有中枢高危因素，临床2次化疗及移植后短期复发。

建议①靶向药+高剂量化疗，如IR2类泽布或者奥布替尼+美罗华（或佳罗华）+来那度胺+EPOCH或ICE等化疗方案，效果好可给予3-4疗程→CART更好。

②靶向药亦可BTKi+BCL-2抑制剂+化疗。

③如骨髓对化疗能耐受，最好加2次高剂量化疗;如COPADM等，中枢预防。

④患者化疗过程中，可尝试采干争取二次自体移植+CART,③如对上述靶向药及化疗效果并不好，则需考虑其它靶向药诱导缓解后CART+异体移植。

⑤目前可用靶向药较多，包括POLA，及双抗等可做做备选。

⑥因患者属于复发难治病例，无标准方案，需根据治疗反应及时调整用药及方案。

⑦治疗结束后需要靶向药维持一段时间，一般1-2年。

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