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最后登录2024-11-23
  
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Dr Stephen Ansell的访谈
Dr Stephen Ansell
Chair, Mayo Clinic Lymphoma Group, 2014-present
梅奥诊所淋巴瘤组主任
问：先请你介绍一下最近在晚期霍奇金淋巴瘤治疗上的进展。
答：如果我们回到最初，在这个问题上有很多争议，到底是给患者用ABVD方案，还是用增强的BEACOPP方案，BEACOPP的缓解率非常高并且有PFS的优势，但是没有OS的优势。用ABVD治疗的患者，如果复发还可以用挽救性方案加移植来“追赶”回来，而BEACOPP毒性太大，在北美我们倾向于用ABVD，毒性小，并发症少。但是这个问题属于悬而未决，因为没有哪个方案显示出OS的优势，这就使得ECHELON研究（注：在初治霍奇金患者中比较BV-AVD和ABVD）格外重要。我们想知道，加入这么一个新药后，是不是会像以前的增强方案一样增加很多毒性，但仍然不能改善患者的长期结局。另外，加入Brentuximab Vedotin（以下简称BV）后，会加重血细胞减少，需要使用生长因子，而我们以前在使用ABVD的时候被告知不要使用生长因子的，因为会加重博来霉素的肺毒性，但现在博来霉素虽然被拿掉了，我们却不得不给每一个患者都使用生长因子。此外，现在我们开始采用两个疗程后如果PET阴性就拿掉博来霉素的策略了，因此在ECHELON研究的对照组中是不是也应该这样做。还有一个争议就是ECHELON研究的主要终点是修正的PFS，而不是标准的PFS，如果医生觉得有必要可以修改方案，这就造成很多困惑，当ECHELON研究数据刚出来的时候显示有修正的PFS优势，很多医生不知道该怎么来解读。更长的随访时间后，我们看到在标准的PFS上也是有优势的，最新的数据显示OS的优势也有了，这让我们开始反思当初的策略，即当一线方案失败后，你是不是能够真正的挽救这样的患者。在这项研究中，复发患者的治疗与当初没有两样，也是挽救性化疗和新药，然后移植，即便如此，我们仍然能够看到两组之间存在OS上的差异。这提示我们，一线治疗采用什么方案，确实非常重要。
问：关于复发的患者的治愈率，有没有什么数据？
答：在治愈率上有所提高，加入新药后数字是向上走的，拍脑袋说治愈率大概在60%到65%之间。
问：虽然很多临床医生都非常不喜欢博来霉素，但是直到6个月前，或者说最新的数据出来之前，很多医生仍然都坚持只给高危患者用BV-AVD，对此我是不大理解的，尽管没有数据，但是既然BV-AVD很好，那就应该给所有患者都用这个更好的方案。
答：你说的很对，BV-ABD 的操作很简单，你只需给每一个患者生长因子就行了，不需要担心患者轻微的咳嗽会不会是博来霉素肺炎的前奏。现在看到有OS的获益后就很难再对晚期患者不用这个方案了，说实在的，如果你问病人怎么选择，病人只想一次性解决问题，然后回归正常生活。如果你总是想着如果复发我们还有挽救的手段，这并不是病人所想要的。
问：还有一个问题是，复发患者有多少不能走到移植这一步？
答：这取决于患者群体。霍奇金的患者有两类，一类是年轻人，另一类，大约20%-30%，是老年人。后者比较难治，可能本身就不具备移植条件，或者像你说的，不能走到移植这一步。绝大部分年轻患者可以走到移植这一步，完全耐药的非常罕见。
问：对于一线治疗使用了BV，复发后移植的患者，在维持治疗时你还会使用BV吗？
答：这取决于他们对BV的应答如何，如果移植前对BV敏感，那么我会用BV维持，但如果之前他们在包含BV的方案下疾病进展，那么我不认为BV在这种情况下还有什么用，你只会增加外周神经毒性，和血细胞减少的副作用，而没有增加疗效。
问：我注意到现在有新的临床研究，纳武单抗-AVD，对照组是BV-AVD，显然后者已经被当做是标准治疗。我的问题是，为什么不把纳武单抗与BV一起用？
答：这项研究开始之前确实也有这样的讨论，对照组是用ABVD还是BV-AVD，我们觉得既然BV-AVD更好那就不用ABVD了，要不要把纳武单抗与BV联合起来，再加上化疗，由于之前从未有过这样的研究，不确定是否安全，所以就没有用这样的方案。
问：现在似乎有数据显示是可以的。
答：没错。但是我们所进行的临床试验很多都是四五年前设计的，那个时候我们还什么都不知道。
问：那么能预测一下吗？纳武单抗-AVD对比BV-AVD，哪个更好？在复发患者中PD-1单抗好像是比BV好一点的，所以也许纳武单抗-AVD能有更高的缓解率，但长期来说很难判断，BV的可持续性较好。
答：这是一个关键问题，所以我们需要随机的临床研究。两者都有依据，根据ECHELON研究，BV可以消灭一些（肿瘤）前体细胞，而PD-1单抗在免疫上能起到很好的作用，这也很重要。如果去看总缓解率的数据，它们都很好，但是对于霍奇金淋巴瘤来说，可持续性才是关键，有多少缓解能够持续，有多少是治愈的，这是个很难回答的问题，现在要我回答只能是瞎猜。
问：对于复发患者来说，使用BV治疗，有一部分患者可以获得很长时间的缓解，甚至治愈，特别是当你获得了CR的时候，也许是因为BV本身算是化疗？
答：是的，即使一些很老的化疗方案，在霍奇金上都有很高的缓解率，在BV的关键性研究中，大约有20%到30%的患者，即使经过多线治疗，包括移植，在经BV治疗后生存曲线有一条很长的尾巴，可能是治愈了。但我们实在没法提前预知哪些患者对BV应答很好。
问：对于早期的患者，你发表了不少研究成果，包括发在《血液》上的多模式治疗的文章，那么现在对于这样的患者，最先进的治疗方式到底是什么呢？ECHELON研究的成果能否照搬过来？可以总结一下吗？
答：对于早期预后良好的患者，我们认为现在只做一点化疗就行了，比如说两个疗程的ABVD，加上20格瑞的受累区域放疗，结局非常好。对于早期非预后良好患者，可能要多做一点化疗，比如说四个疗程的ABVD，再加上30格瑞的受累区域放疗。很多人对放疗心存疑虑，因此也有很多临床研究在探索是否可以省略放疗，比如说在RAPID研究中只做PET调整的ABVD，而不做放疗。到目前为止至少有三项研究试图回答这个问题，目前看来你可以不做放疗，但是可能要损失一点PFS，复发率可能会增加5%-8%，所以，当你试图避免放疗毒性的时候，可能会有更多的复发患者被迫接受挽救性治疗，反而增加了治疗毒性。当RAPID研究的数据出来后，我们也效仿着做了临床研究，但是我们的数据比想象的要差很多，当放疗被省略后，更多的患者复发了，后来我们找到了原因：在RAPID研究中，入组的是完全没有大肿块患者，而我们在入组病人的时候，把关不是很严，因此造成了数据上差异。所以，当你以临床试验为依据的时候，必须严格的挑选患者，不能过于随意。无论如何，我仍然认为多模式治疗是早期霍奇金最好的治疗手段，患者的临床结局非常好。
问：那么谈一下具体病例吧，你有一位27岁的患者，IIA期，做了三个疗程的ABVD，但是复发了，这是什么情况？
答：这就是我们模仿RAPID研究治疗的一位患者，三个疗程的ABVD后患者的PET是阴性，我们就省略了放疗，结果他随后复发了。当然你还可以对患者进行后续治疗，但这对于患者来说是一件极受打击的事情。所以在省略一项被证明是有效的治疗方式的时候，必须非常谨慎，因为有可能会对临床结局带来负面影响。
问：我想再谈谈复发的问题，你能否解释一下霍奇金的生物学特性，以及为什么PD-1单抗的治疗会有那么高的缓解率？到底什么是霍奇金的RS细胞？
答：RS细胞是一个CD30阳性的、“残疾”的B细胞，尽管它看上去不像是B细胞，也基本不表达B细胞特有的标记物。我们发现这些细胞存在9p24.1的扩增，从而导致细胞表面强表达PD-L1，再加上CD30，就构成了RS细胞的特征。有趣的是，RS细胞在肿瘤中只占很少的比例，因为它们会分泌大量的细胞因子，从而吸引很多免疫细胞聚集过来，形成一个独特的免疫环境，这个免疫环境实际上是在支持而不是抑制肿瘤的发展。当你用PD-1单抗阻断了肿瘤细胞表面的PD-L1的时候，表达PD-1的效应细胞就有机会接近肿瘤细胞并将其消灭了，另外一点就是，肿瘤细胞因为基因扩增的原因表达PD-L1，也是肿瘤细胞生存与增殖的内在因素，当PD-L1被PD-1单抗阻断，传向细胞核的信号就会发生改变，细胞不再增殖，这也就抑制了肿瘤的发展。由于这两个机制的存在，PD-1单抗治疗能够取得很好的效果。我记得有一位患者，纵膈肿块极大，我们担心如果继续发展下去，他可能就要进ICU了，然后纳武单抗用过几天后，肿块就急剧缩小，效果非常显著。所以，PD-1单抗不仅仅是激活T细胞，而是通过阻止其分泌大量的细胞因子而改变了肿瘤微环境。所以，霍奇金淋巴瘤与其它实体瘤完全不同。
问：请你再解释一下这个扩增到底是怎么回事，为什么能够让肿瘤细胞对PD-1单抗那么敏感？
答：这个扩增发生在9号染色体，具体说是9p24.1的位点，我们观察到拷贝数增加以及扩增，这个地方有编码PD-L1和PD-L2的基因，还有激活JAK的基因，当出现扩增时，会发生两件事，第一是PD-L1的表达，第二是JAK/STAT信号通路的激活，反过来又增强PD-L1 的表达，这种现象不仅在霍奇金中有，在纵膈大B上也有，在原发中枢神经系统淋巴瘤上也有，PD-L1高表达的淋巴瘤倾向于对PD-1单抗应答良好。而没有因基因层面的原因而导致PD-L1高表达的淋巴瘤中，用PD-1单抗治疗效果很差。
问：我有一位乳腺癌患者有这样的扩增，这种实体瘤的患者对PD-1单抗敏感吗？
答：目前数据还比较有限，个例显示如果有高水平的扩增，应该可以根据这个给与相应的治疗，总体上患者可以获益。应该指出的是，这个扩增往往会给肿瘤细胞带来生存优势，使其逐渐成为主导性的克隆。
问：我再问一个转化医学方面的问题。很多时候我们会在化疗的基础上再加入免疫治疗的药物，你对此怎么看，两者之间会产生综效吗？
答：过去我们有这样的担心，就是在做免疫治疗的同时，如果你再加上化疗，那么化疗会消灭你所依赖的免疫细胞，从而使得免疫治疗无效。但是事情并不是这么简单，两个原因：一个是T细胞增殖非常迅速，当它们被化疗消灭时，你可以再次加上免疫药物来补充T细胞。二是在肿瘤细胞附近的T细胞，其实大都是已经衰竭的T细胞，它们在那里并不起什么作用，还不如让化疗消灭掉，然后补充一些新鲜的、有战斗力的T细胞，并用PD-1单抗来保护它们。
问：我想再回到ECHELON研究上，你描述了关于二次肿瘤的问题，BV组二次肿瘤发生率较低，能否解释一下？
答：霍奇金年轻患者居多，很多人都被治愈了因此可以存活很多年，所以，对于这样的患者来说需要考虑二次肿瘤的问题。前面提到的过的BEACOPP增强方案，如果你做八个疗程，二次肿瘤发生率会显著增加，这也是为什么大家更愿意用ABVD方案。在加入BV后，也有一种担心会不会导致二次肿瘤发生率增高。ABVD方案治疗后也增加一点二次肿瘤的发生率，大概是几个百分点，各种类型的肿瘤都有，ECHELON研究发现，BV-AVD和ABVD组的二次肿瘤发生率是一样的，但是，ABVD组的血液肿瘤发生率比BV-AVD组要高。似乎BV对淋巴瘤有抑制作用，BV-AVD组发生二次淋巴瘤的比例远低于ABVD组。这也能解释的通，霍奇金患者发生其它类型淋巴瘤的事情也时有发生，看起来CD30单抗好像把其它淋巴瘤消灭于萌芽了。
问：这很有意思。另外，你还研究了生殖能力方面的问题，尽管这不是研究的主要终点，能否总体的谈一谈在保留患者生殖能力方面是如何考虑的？
答：这是一个很好的问题，患者希望正常的回归社会，并繁衍后代，我们希望他们可以成功，在临床实践中我们常规性的鼓励患者冻存精子或卵子或卵巢组织，不过实际上ABVD对生殖能力的影响很小，绝大多数患者接受ABVD治疗后都还可以繁衍后代，只是你总会想留有后手。现在，引入一个新药后，我们要了解会不会对生殖能力产生负面影响，之所以这不是一个主要研究终点是因为我们不对患者做具体生殖能力的检查，只是通过随访了解有多少患者或其配偶后来成功产子，从数据上看BV没有对生殖能力产生负面影响。
问：在患者的长期生存质量方面，特别是年轻患者的生存质量方面，你们都有什么样的考虑？
答：这是一个很重要的问题。我们所给予的治疗，并不是没有毒性，这也是为什么我们再三的考虑该做多少化疗，以及是否给与放疗的原因。规划患者的长期生存是非常重要的，我们关注的主要是心血管疾病，以及脑梗，还有就是接受过纵膈放疗的女性患者乳腺癌的风险。需要做的一个是提前筛查，一个是及时发现症状。我们有专门的诊所，对长期生存进行规划。
问：你提到局限期患者放疗的问题，那么二次肿瘤的风险有多大，男性与女性相比如何？
答：这是一个很复杂的问题，所幸的是，治疗方案在不断的优化，我们现在所观察到的二次肿瘤患者，接受治疗的时间大概是在二十年前，而现在新的放疗技术，包括质子放疗越来越普及，那么一定会对未来产生影响。我们现在所能给出的数据，恐怕既不准确也不合适。我们所要做的，是在治愈疾病和治疗毒性之间进行权衡，不能因为可能存在的风险而过分的减少治疗导致疾病复发。
问：那如果你的患者问你具体数字，有的患者本人也是医生，那你怎么回答？
答：我通常会说风险很低，在个位数左右，我们会进行长期的检测。我还会提醒他们，如果因为担心这种风险而省略某种治疗，要心里清楚对疾病本身会产生什么样的影响。如果放弃一个药或者放弃放疗，会有多大风险疾病会复发，他们不得不回来再做毒性很大的挽救性治疗和移植。
问：很多都是年轻患者，平时正常生活，突然之间发病，接受治疗，然后治愈，那么这在多大程度上对他们的生活产生影响？
答：影响非常大。不仅影响他们本人，还影响他们的整个家庭，很多被迫改变生活轨迹，尤其是很多还在上大学，这可能影响到了他们的一生，包括职业生涯。确实是非常大的打击。另外还有不良反应需要应对，有时需要很长时间才能恢复正常。不会是治疗结束就什么事都没有了，疲劳要很长时间恢复，外周神经毒性要很长时间恢复，所有这些都会影响生活质量和患者的情绪。
问：再谈谈新的疗法吧，听说现在有一种预装NK细胞的双抗，AMF-13，这是个什么东西？
答：双抗的基本原理是一端与肿瘤细胞结合，另一端与免疫细胞结合，这样免疫细胞与肿瘤细胞接近，然后免疫细胞就会把肿瘤细胞当成靶子。这个双抗一端与CD30结合，另一端与CD16结合，RS细胞表达CD30，而NK细胞、巨噬细胞以及单核细胞表达CD16，所以双抗可以把肿瘤细胞与那几个免疫细胞拉到一起。前面我们说过，RS细胞数量非常少，因此让双抗找到RS细胞很不容易，为了解决这个问题，我们把脐带血中的NK细胞预先安装在双抗上，这样，双抗的一端已经结合了NK细胞，剩下所要做的只是去找表达CD30的RS细胞了，效率可以大大提高。
问：那么CAR-T呢？以什么为靶点？你提供了一点数据，看上去还不错，你实际上用CAR-T治疗过霍奇金患者吗？
答：靶点是CD30，与BV一样，这是一个经过验证的靶点，初步试验效果不错，进展还没有达到B细胞的那个程度，由于部分外周T也表达CD30，所以这个CAR-T的研究也在外周T上开展。霍奇金上的一个问题是肿瘤微环境中的细胞因子可能会抑制CAR细胞的活性，所以我们还要观察实际的效果如何。
问：在霍奇金的CAR-T中也出现细胞因子风暴以及中枢神经毒性吗？
答：比较少。原因也许是我们现在对此有充分的准备并且有预防措施。
问：你还提到对移植后的患者有一两个策略可以应用，比如说Vorinostat和Ruxolitinib，这两个药在霍奇金治疗上很少听说，这是怎么考虑的？
答：还是从生物学出发，HDAC抑制剂可以改变PD-1和PD-L1的表达，因此与PD-1单抗合用可能会增强PD-1的阻断。我们前面还提到过JAK/STAT的激活，Ruxolitinib是一个JAK抑制剂，因此可能有一定意义。总的来说我们是从生物学的角度去寻找合适的药物的。
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雷达卡
发表于 2022-9-30 14:38:49
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变色卡
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显身卡
楼主
发表于 2022-10-19 18:07:53
（前面4个疗程8个化疗，方案是BV＋AVD，PET／CT出来效果不好，改换成PD1＋CHOP方案21天，现已做3个疗程）我妈妈是3-4期B
