代问诊于2022年6月7日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史 女性，62岁 2021.12无明显诱因出现下颌部麻木，伴牙齿松动，乃至左侧三叉神经剧烈疼痛，在牙神经科治疗10天余，间断服用曲马多、普瑞巴林、加巴喷丁、太勒宁镇痛；同时发现右侧腋下疼痛及包块，当地医院诊断为嘴唇不出泡的带状疱疹引起。 2022.2.5医院行彩超：双乳乳腺病(左乳内下11*6mm)，右乳外上近腋下及左乳实质性占位(62×50mm)，US BI-RADS 5类；右乳外上及上方皮下浅静脉扩张可能；左侧腋下淋巴结肿大(30*7mm)，局部皮质增厚；双侧腋下未见明显副乳。 2.13前出现排尿困难及尿量减少，增大腹压后可少量排尿，伴眼睑及颜面部水肿，无尿急、尿频、尿痛、腰痛；2.14出现发热，Tmax 38.3°，伴咳白痰，予以舒普深抗感染治疗；2.16检查示：尿蛋白+，Cre 328umol/L，UA 857umol/L，K 5.02 mmol/L，ALB 29.5 g/L，LDH 984 IU/L，CO2 20.9 mmol/L，泌尿外科予以导尿，导尿时发现阴道口占位；2.17腹盆CT：双肾肿胀、密度不均，双侧肾盂壁轻度增厚；右侧肾上腺占位，大小约4.5*4.2cm；双侧附件区饱满；腹盆腔少量积液；腹盆壁水肿。 2022.2.18检查示：HGB 96 g/L，IgG 5.82 g/L，IgM 0.35 g/L，血免疫固定电泳阴性，尿轻链κ型M蛋白阳性。病程中，患者食欲、精神差，逐渐出现嗜睡，尿少，体重无明显变化。 2022.2.18病理诊断：(左乳内下象限肿物、右腋窝淋巴结)考虑为EBV阳性侵袭性大B细胞淋巴瘤，生发中心B细胞表型。 2022.2.22医院行PET/CT：双侧腋窝(右侧腋窝67*95*79cm,SUVmax12.6)、纵隔、腹膜后、肠系膜、双侧髂血管旁可见多发淋巴结；右肺中叶内侧段片状实变灶(SUVmax6.5)，双肺多发片状磨玻璃密度灶(SUVmax2.8)，双侧胸膜(SUVmax4.8)，双侧乳腺、左侧胸壁皮下可见多发软组织密度灶及条片影，FDG摄取不同程度增高(SUVmax7.2)；胃壁可见多发FDG摄取浓聚灶(SUVmax5.2)；双肾体积增大，实质密度不均(SUVmax11.7)，双侧肾上腺可见软组织密度灶，较大位于右肾上腺区(最大截面约57*33mm,SUVmax10.6)；子宫、阴道可见放射性浓聚，以宫颈为著(SUVmax16.0)，双侧附件区形态饱满，局部呈软组织密度影(SUVmax10.1)；全身多发骨骼(左侧上颌窦、下颌骨、双侧锁骨、胸骨、双侧多发肋骨、脊柱多发椎体、骨盆、双侧肱骨近端、双侧股骨近端)，SUVmax12.1；左侧腹部及下腹部小肠多发放射性分布增高灶，局部肠壁增厚；上述改变，均考虑淋巴瘤累及可能性大；(纵隔血池SUVmax1.0,肝血池SUVmax2.0)诊断为IVB期，IPI评分5分，高危。 2022.2.24入院时呈嗜睡状态，呼之可应，精神弱，留置尿管状态，查体欠合作，右侧乳腺内下象限有一12*8cm肿物，质地稍硬，不伴疼痛；颈部、腋下、腹股沟可触及肿大淋巴结；双下肢对称性水肿，肌酐高达800，于医院予以第1周期R-CVP方案(利妥昔单抗100mg d2-7+环磷酰胺200mg d2-6+长春新碱1mg d2-3+地塞米松10mg d1-7)治疗，治疗后精神状态逐渐好转，肾功能恢复正常，脱离透析；腋下肿物明显缩小；上腹部不适，流食后腹痛、腹泻，便潜血阳性，HGB最低59 g/L。 2022.2.25骨髓细胞学：增生明显活跃，M:E=7:1，片中可见幼淋。骨髓免疫分型：见16.2% CD5-CD10+异常单克隆B淋巴细胞。骨髓FISH：8q24.2(OG)14%的细胞可见MYC分离信号(阈值6%)；提示存在MYC基因重组可能性大，余未见异常。骨髓染色体核型：46,XX,t(2;8)(p12;q24)[15]/46,XX[5]。骨髓病理：骨穿组织欠满意，组织短小，骨髓增生活跃，造血成分约占60%，三系可见； 2022.2.26淋巴瘤NGS，[TP53阴性]： 2022.3.16出现视物成双、右睑下垂、右眼外展受限；3.17行腰穿鞘注(MTX 12.5mg+Ara-C 50mg+DEX 5mg)，脑脊液压力120 mmH20，脑脊液常规、病原学未见明显异常；脑脊液生化：LDH 21 IU/L，蛋白定量 0.895 g/L；脑脊液免疫分型：见20.6% CD5-CD10+异常表型B淋巴细胞。脑脊液细胞学：未见肿瘤细胞，细胞量少。 2022.3.17予以第2周期R-MA方案(利妥昔单抗 600mg d1+MTX 4.5g d2+阿糖胞苷1.5g q12h d3-d4)治疗，治疗后眼睑下垂恢复，右眼复视、外展受限好转，饮食逐渐恢复至流食；出现IV级骨髓抑制，3.28出现腹痛及暗红色血便，伴发热，予以禁食水、静脉营养补液支持治疗，予卡络磺钠、凝血酶、对症止血，生长抑素、PPI抑酸、抗感染等治疗，并输注红细胞、血小板、血浆。 2022.4.8完善全麻胃肠镜检查未见活动性出血及溃疡，考虑小肠黏膜病变。 2022.4.13予以第3周期R2-CHOP方案(利妥昔单抗600mg d0+环磷酰胺1000mg d1+多柔比星脂质体40mg d1+长春新碱2mg d1+地塞米松10mg d1-5+来那度胺25mg d3-13)治疗，治疗后便潜血已转阴、腹痛好转，右眼轻度外展受限、视物模糊，饮食逐渐恢复过渡至流食，精神状态明显好转；右腋下淋巴结明显缩小，最大3.1*1.3cm；并出现III级骨髓抑制。 2022.4.15、4.19行腰穿鞘注，脑脊液内未再检测到单克隆B细胞；脑脊液蛋白转阴：0.46 g/L，0.299 g/L。 2022.4.20医院补充病理FISH：未检测到t(14;18)(q32;q21)/(IGH/BCL2)、BCL6基因断裂/易位；检测到MYC基因断裂/易位，并检测到MYC基因非典型断裂信号。补充诊断为Burkitt淋巴瘤。 2022.4.24院病理会诊：(左乳内下象限肿物、右腋窝淋巴结穿刺)符合Burkitt淋巴瘤。 2022.5.1予以第4周期R-MA方案(利妥昔单抗 600mg d1+MTX 4.5g d2+阿糖胞苷1.5g q12h d3-d4)治疗。 2022.5.31骨髓免疫分型：见5.3% CD5-CD10+异常单克隆B淋巴细胞。 2022.5.31(4疗后)医院行PET/CT：右侧腋窝(3.7*3.4cm,SUVmax33.1)、纵隔及右肺门代谢增高淋巴结(1.3*0.6cm,SUVmax4.9)；肝内代谢增高灶(1.4*1.0cm,SUVmax12.6)；左侧肾上腺增粗，代谢增高(SUVmax2.6)；子宫前壁局灶代谢增高(1.3*0.9cm,SUVmax21.4)；腰1 -3椎间孔代谢增高灶(SUVmax26.1)；脊柱、骨盆多处不均匀代谢增高(SUVmax16.2)；考虑淋巴瘤残余病灶；甲状腺左叶低密度结节，代谢稍增高(2.7*2.4cm,SUVmax2.3)，请结合既往检查除外淋巴瘤累及；余处视野内骨髓弥漫代谢增高(SUVmax9.1)，考虑为继发性改变；(肝脏血池SUVmax2.8) 2022.6.1予以第5周期96小时方案治疗(其中利妥昔单抗更换为佳罗华)。 2022.6.2骨髓FISH：分析200个间期细胞，89%的细胞可见MYC分离信号(阈值6%)，提示存在MYC基因重组可能性大。 病例小结： 老年女性，既往体健，近2年内睡眠不佳；急性起病，病程迅速进展恶化，2个月内腋下肿物进行性增大，并在2周内出现急性肾衰竭，目前肾功能已恢复；病变以结外受累为主，结外部位累及多达13处，包括中枢及骨髓；有κ型M蛋白，EBV血症，骨髓FISH检测到MYC基因断裂重排，染色体提示t(2;8) (p12;q24)；淋巴瘤细胞为生发中心B细胞表型，EBER+，MYC及BCL6双表达，有MYC基因断裂重排，未检测到t(14;18)，Ki-67接近100%；一疗R-CVP方案化疗后，肿物明显缩小，4疗后大腿疼，无法忍受，不能平躺只能侧躺，吃止痛片或者打吗啡才能缓解；目前吃饭喝水正常，昨日用佳罗华后下午发烧，最高38.3℃，吃了半片乐松，今天体温正常，最近几天脸也浮肿。
疑问 1、根据患者4疗后PET/CT和最新的骨穿结果是否提示耐药或疾病进展？目前的方案是否可行？根据二代测序结果还有哪些靶向药物可以加用？请主任出具下一步具体的治疗方案和用药规范。建议几周期化疗再行PET/CT评估？ 2、目前腿部的剧烈疼痛是否为脊椎病灶压迫引起？除服用止疼药外有无好的缓解办法？脸部浮肿是否和4疗后服用止痛药和卧床不起有关？ 3、若缓解效果佳，根据患者的年龄和既往化疗后的骨髓抑制等情况是否建议衔接自体移植？移植风险如何？越到后面骨髓抑制期越长，如到下次治疗前血象还未恢复，是否会对病情产生不良影响？是否会增加耐药可能？ 4、若缓解效果不佳，是否可行CART？靶点有哪些选择？在此类型上的缓解率和风险分别如何？自体和CART该如何选择？什么情况下建议二者同时做？ 5、如后期化疗、CART等治疗后达到完全缓解，是否需要药物维持治疗？有哪些药物可选择？
答复 1、患者Burkitts淋巴瘤，ⅣB期，伴多发结外,CNS受累，目前化疗5周期，4疗后PET/CT复查，虽淋巴结较初治缩小，但多处病灶代谢较前增高，骨髓未达缓解，属原发难治，建议;①采淋巴细胞冻存备用，如换靶向药及化疗方案效果不好时，CART治疗。②观察患者对第5疗EPOCH方案的疗效（彩超，骨穿） 有效，可继续一疗程，6疗后复查PET/CT.③效果不好，则换LMB89，C组方案（注意根据患者耐受程度调整剂量）④根据患者的基因突变，地西他滨或阿扎胞苷、或西达本胺联合G-EPOCH可实验性应用（CODOX/IVAC亦可） 2、大腿疼痛考虑肿瘤累及神经可能性大,5月31日PET示腰椎间孔1-3高代谢，可进一步腰椎MRI明确诊断，同时也要排除血栓，感染等其他因素，高剂量化疗及神经根放疗对肿瘤及止痛有效。 3、患者预后高危，如化疗有效，建议自体移植+CART治疗，如效果不好，尽快CART达缓解后，自体+CART。 4、重取病理，测CD19、CD20、CD22、CD79a、PD-L1以协助选靶点或单抗，有条件，最好能再次NGS，以了解目前基因突变情况。 5、测血EBV-DNA，注意清除EBV。 6、患者属难治病例，无标准方案，要根据治疗反应性随时调整方案和靶向药，治疗过程中有效的靶向药可用做后期维持，Burkitts淋巴瘤一般不需维持，但本患者多发结外病变且累及中枢，应在MRD监测下给予维持，BTKi,来那度胺，BCL-2抑制剂等亦对CNS受累有效，如西达本胺类效果不好可试用。 
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发表于 2022-9-27 15:58:07
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