《淋巴瘤的中西医结合治疗》读书笔记7

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二、T细胞

(一)T细胞的分化与发育
       T细胞来源于骨髓或胚胎淋巴样干细胞分化发育的早期前T细胞。早期前T细胞从进入胸腺皮质至离开胸腺前，均称为胸腺细胞。胸腺细胞发育为成熟T细胞进人外周血液和外周淋巴组织。
        早期前T细胞进人胸腺后，从皮质浅层进人皮质深层，通过皮髓连接处进入髓质，在由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子等组成的胸腺微环境作用下不断分化和发育，先后发生各种分化抗原的表达，各种细胞受体的表达，并通过阳性和阴性选择过程，最终形成T细胞库。成熟的T细胞由胸腺迁出，大部分通过皮质和髓质连接处的毛细血管后静脉进人血液，少数通过淋巴管进入血液。尚未接触抗原的成熟T细胞称为初始T细胞。它们依靠细胞表面的归巢受体到外周淋巴器官中的胸腺依赖区定居，在接受相应的抗原刺激后，即发生活化、增殖并分化为效应T细胞和记忆T细胞，并可经血液一组织一淋巴一血液再循环周游全身以发挥免疫调节和细胞免疫功能。
    1.T细胞在胸腺中的发育
    (I)T细胞在胸腺中发育和T细胞受体(TCR)的重排：在胸腺微环境的影响下，T细胞的发育经历淋巴样祖细胞一→祖T细胞(proT)→前T细胞一未成熟T细胞一→成熟T细胞等阶段，不同阶段T细胞表达不同的表型和功能。根据CD4和CD8的表达，胸腺中的T细胞又可分为双阴性(DN)细胞、双阳性(DP)细胞和单阳性(SP)细胞，共三个阶段。
    CD4-CD8-双阴性细胞阶段：前T细胞以前的T细胞均为DN细胞。其中祖T细胞开始重排TCR基因；yT细胞重排y和S链基因；而aBT细胞重排B链基因，此处是YT细胞和aBT细胞分化的分支点。在胸腺中，aBT细胞占T细胞总数的95%~99%，Y8T细胞占1%~5%。aBT细胞表达的B链与前T细胞a链组装成前T细胞受体，成功表达前T细胞受体的细胞即前T细胞。在L-7等细胞因子的诱导下，前T细胞增殖活跃，并表达CD4和CD8,细胞进入DP细胞阶段。
CD4+CD8+双阳性细胞阶段：DP细胞的前T细胞停止增殖，开始重排α链基因，并与B链组装成TCR。成功表达TCR的细胞即未成熟T细胞。未成熟T细胞经历阳性选择并进一步分化为SP细胞。
   CD4+CD8-或CD4-CD8+单阳性细胞阶段：SP细胞经历阴性选择后成为成熟T细胞，通过血液循环进人外周免疫器官。
      (2)T细胞发育过程中的aBTCR基因重排：TCR基因群与BCR基因群的结构相似，其重排的过程也相似。TCR基因群包括VB、DB和JB三类基因片段。重排时先从DB和JB中各选I个片段，重排成D-J,然后与VB中的1个片段重排成V-D-J,再与CB重排成完整的B链，最后与前T细胞a链组装成前TCR,表达于前T细胞表面。TCRa基因群包括Va和Ja两类基因片段。重排时从Va和Ja中各选1个片段，重排成V-J,再与Ca重排成完整的a链，最后与B链组装成完整的TCR,表达于未成熟T细胞表面。TCR的多样性形成机制主要是组合多样性和连接多样性，但其N序列插入的概率远高于BCR和免疫球蛋白，故TCR的多样性可达10^16，而此阶段的BCR多样性只有10^11。

    (3)T细胞发育过程中的阳性选择：阳性选择指在胸腺皮质中，未成熟DP细胞表达的随机多样特异性的TCR与胸腺上皮细胞表面的自身抗原肽-自身MHCI类分子复合物或自身抗原肽一自身MHC-Ⅱ类分子复合物相互作用，能以适当亲和力结合（阳性）的DP细胞成活并获得MHC限制性；不能结合或结合亲和力过高的DP细胞发生调亡，调亡细胞占DP细胞的95%以上。在此过程中，DP细胞分化为SP细胞：与MHC-I类分子结合的DP细胞CD8表达水平升高，CD5表达水平下降直至丢失；而与MHC一IⅡ类分子结合的DP细胞CD4表达水平升高，CD8表达水平下降最后丢失。因此，阳性选择的意义：①获得MHC限制性；②DP细胞分化为SP细胞。
(4)T细胞发育过程中的阴性选择：经过阳性选择的SP细胞在皮质、髓质交界处及髓质区，与胸腺树突状细胞、巨噬细胞等表面的自身抗原肽-自身MHC-1类分子复合物或自身抗原肽-自身MHC-IⅡ类分子复合物相互作用。高亲和力结合的SP细胞（自身反应性T细胞)发生调亡，少部分分化为调节性T细胞(T细胞)；不能结合的SP细胞（阴性）存活成为成熟T细胞并进入外周免疫器官。因此，阴性选择的意义是清除自身反应性T细胞，保留多样性的抗原反应性T细胞，以维持T细胞的中枢免疫耐受。
        经过胸腺发育的CD4T细胞或CD8*T细胞，进入胸腺髓质区，成为能特异性识别的抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物或抗原肽-MHC-I类分子复合物，且具有自身MHC限制性及自身免疫耐受性的初始T细胞，迁出胸腺，进入外周T细胞库。
2.T细胞在外周免疫器官中的增殖分化
        从胸腺进入外周免疫器官、尚未接触抗原的成熟T细胞称初始T细胞，主要定居于外周免疫器官的胸腺依赖区。T细胞的定位与它在胸腺发育中获得相应的淋巴细胞归巢受体(如L-选择素等黏附分子和CCR7等趋化因子受体)有关。T细胞在外周免疫器官与抗原接触后，最终分化为具有不同功能的效应T细胞亚群、T·细胞或记忆T细胞。

(二)T细胞表面标志
        T细胞的表面分子是T细胞与其他细胞和分子间的相互识别及作用的物质基础。TCR-
CD3复合物参与T细胞的抗原识别和活化信号的传递；CD4和CD8分子能辅助TCR识别结合抗原并参与T细胞活化信号的转导；CD2、CD28、CTLA-4、CD45、CD40L及LFA-1等膜蛋白分子参与了T细胞活化及T细胞与其他细胞间的相互作用，它们在T细胞的活化、增殖和分化等生理或病理过程中，起着协同作用。

(三)T细胞亚群
        根据T细胞的分化状态、表达的细胞表面分子及功能的不同，可以将它们分为初始、效应和记忆性T细胞；根据TCR构成的不同，T细胞也可分成aBT细胞和yOT细胞，通常所说的T细胞都是aBT细胞，它们是机体免疫系统的主要T细胞群体；根据人成熟T细胞是否表达CD4或CD8分子，可以将其分成CD4T细胞和CD8*T细胞，两群细胞都是一个不均一的群体，可根据其表面标志或细胞功能的不同进一步分群；根据T细胞在免疫应答中的功能不同，可以将T细胞分成Th细胞、CTL和Tr细胞。Th细胞辅助其他淋巴细胞发挥免疫活性，Th1细胞与细胞免疫及迟发型超敏性炎症形成有关。Th2细胞可辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，与体液免疫应答相关。CTL可以在MHC限制下，直接、连续、特异性地杀伤靶细胞。T细胞是具有调节功能的T细胞亚群，多具有免疫抑制功能，在多种免疫性疾病中起重要的调节作用。

笔记：
名词解释：
1，效应T细胞
        效应T细胞是T细胞接受抗原刺激后，经过增殖，分化形成的细胞；效应T细胞描述了一组细胞，该细胞包括主动响应刺激（例如Co-stimulation）的几种T细胞类型，包括调节性T细胞、辅助T细胞、细胞毒性T细胞，效应T细胞具有释放淋巴因子的功能，在此过程中，有一小部分T细胞成为记忆T细胞。这个阶段称做感应阶段。效应T细胞与靶细胞接触而激发颗粒胞吐，所释放的穿孔素通过聚合作用而在靶细胞表面形成小孔，从而介导杀伤作用，其靶细胞死亡过程类似于细胞凋亡。同时，效应T细胞还能释放出免疫活性物质--淋巴因子，如白细胞介素，干扰素等。

一如初见

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