Lancet：PD-1抑制剂治疗淋巴瘤的疗效（三）

乐山乐水

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全球每年大约有45200例淋巴瘤新发病例，约占所有癌症新发病例的3-5%，且呈逐年上升趋势。尽管由于地理位置差异，各亚型淋巴瘤发病率差异很大，但超过90%的成人淋巴瘤来源于成熟B细胞，其余来自成熟T细胞。该综述总结了PD-1途径的作用机制和目前已有的临床数据，并讨论了未来PD-1抑制剂在淋巴瘤中的治疗。

PD-1抑制剂
三种PD-1抑制剂已经在淋巴恶性肿瘤患者中得到评估：pidilizumab,nivolumab 和pembrolizumab。评估这三种药物治疗不同淋巴瘤亚型疗效最重要的临床试验见表2。

表 2

Pidilizumab首次用于人体1期的临床试验是用于血液恶性肿瘤患者。17名患者接受0.2 mg/kg -6.0mg/kg的单剂量，包括4名淋巴瘤患者，3名慢性淋巴细胞白血病患者。其中4名患者先前接受过异体移植，1名患者接受过自体移植。试验中未发生剂量限制毒性，最大耐受计量未达到。尽管只接受了≤3 mg/kg的单剂量，但是1名滤泡淋巴瘤患者达到完全缓解，2/3名CLL患者和1名经典霍奇金淋巴瘤患者达到疾病稳定。
输注之后24小时，15/17（88%）名患者外周血CD4阳性淋巴细胞增加。这一增长持续21天。循环CD8阳性或CD69阳性细胞数量未发生相同变化，干扰素γ 或肿瘤坏死因子无变化。
Nivolumab的1期临床试验在剂量递增期（1–3 mg/kg/2周）和剂量扩展期（患者接受3 mg/kg）纳入82名复发/难治淋巴恶性肿瘤患者。患者接受治疗直至疾病进展。其中包括29名B细胞非霍奇金淋巴瘤，23名T细胞淋巴瘤。4/11名弥漫大B细胞淋巴瘤患者，4/10名滤泡淋巴瘤患者，2/13名蕈样真菌病患者，2/5名外周T细胞淋巴瘤患者发生缓解。另外14（48%）名B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，10名T细胞淋巴瘤患者，2名原发性纵膈B细胞淋巴瘤患者达到疾病稳定。
基因分析显示，1/6名弥漫大B细胞淋巴瘤患者，1/6名滤泡淋巴瘤患者，1/4名蕈样真菌病患者发生9p24突变。其它B细胞非霍奇金淋巴瘤患者或T细胞淋巴瘤患者未发生这一突变。研究者并未评论2名原发性纵膈B细胞淋巴瘤患者的基因分析。30名检测PD-L1表达的患者只有4名显示表达阳性。
【弥漫大B细胞淋巴瘤】
尽管1期研究结果良好，但是至今只报道了一项关于弥漫大B细胞淋巴瘤患者表达PD-1的2期研究。这项研究使用pidilizumab，旨在降低自体移植患者肿瘤微环境的免疫耐受性。66名合格患者显示残留疾病稳定，或自体移植后接受3疗程的pidilizumab达到完全缓解，这些患者在移植后30-60天接受剂量为1.5mg/kg的pidilizumab，42天为一疗程。主要终点——16个月的无进展生存率为72%（95% CI 60–82），超过预期的69%。
移植后存在残留疾病的35名患者，51%发生总缓解，其中12名发生完全缓解，这表明pidilizumab对肿瘤有直接影响。治疗后24小时，循环PD-L1阳性T辅助细胞浓度增加，这一增长持续16周。同样的，PD-L1阳性/PD-L2阳性单核细胞计数增加，尽管患者间的差异显著。外周CD8阳性记忆细胞和中心CD8阳性和CD4阳性记忆细胞显著增加，因此支持抗PD-1疗法增加T细胞生存这一假设。
【滤泡淋巴瘤】
在上述的1期研究中，单剂量pidilizumab治疗先前经治疗的滤泡淋巴瘤患者发生显著完全缓解，这为进一步评估提供了依据。Nivolumab的1期研究中，40%先前经治疗的滤泡淋巴瘤发生缓解，包括1名完全缓解，6个月的无进展生存率为68%，同样为进一步临床试验提供动力。
随后，研究者在一项单臂2期研究中评估了pidilizumab联合利妥昔单抗的疗效。这项研究的基本原理是利妥昔单抗对NK细胞介导的抗体-独立细胞毒性的刺激作用和T细胞介导的反应。30名复发，利妥昔单抗敏感的滤泡淋巴瘤患者接受3 mg/kgpidilizumab，每4周一次，共4次，每周注射利妥昔单抗，共4周。
疾病稳定或发生缓解的患者接受8个额外剂量的pidilizumab，每4周一次，最大12个剂量。Pidilizumab给药中位次数为10（1-12）。19/29（66%）名评估患者发生显著缓解，达到完全缓解的患者比例为52%，尽管86%的患者发生一定程度的肿瘤进展。治疗至缓解的中位时间为88天，其中21%的缓解发生于治疗开始后的4个月之后。接受pidilizumab联合利妥昔单抗治疗的患者发生缓解的比例高于利妥昔单抗单药治疗的患者。
【霍奇金淋巴瘤】
两项1期研究的早期结果良好。第一项nivolumab 的1期剂量递增研究纳入23名复发/难治霍奇金淋巴瘤患者。20名患者接受至少3次先前疗法，18名接受brentuximabvedotin，18名接受自体移植。20名患者发生缓解，其中4名达到完全缓解。24周的无进展生存率为86%（90% CI, 62 - 95）。6名患者可以接受随后的干细胞移植。
3/5名先前未接受brentuximabvedotin的患者达到完全缓解。缓解通常延迟，只有60%的患者发生在治疗后的8周内。10名患者经荧光原位杂交技术和免疫组织化学检测，PD-L1和PDL2 mRNA的复制数增加，而且霍奇金/ Reed Sternberg细胞中的PD-L1和PD-L2蛋白过表达。
在第二项研究中，研究者使用pembrolizumab治疗29名典型霍奇金淋巴瘤患者作为1b期研究。这些患者经大量前处理；其中15名接受过≥5次疗法，20名接受过自体移植，而且所有患者接受过brentuximab疗法。发布结果时仍有20名患者接受治疗。20（66%）名患者发生缓解，包括6名完全缓解患者。25/29名患者疾病得到控制，药物反应中位时间为12周。所有10名患者的霍奇金/ Reed Sternberg细胞中PD-L1蛋白都过表达。毒性较小。

三戒和尚

乐山哥的帖子，看过真让人振奋！这个是不是传说中SNG-35之后的新药？？！！兄弟姐妹们，加油！

乐山乐水

三戒和尚 发表于 2015-6-9 18:48
乐山哥的帖子，看过真让人振奋！这个是不是传说中SNG-35之后的新药？？！！兄弟姐妹们，加油！
...

是非常新的药，去年底才只有在美国和日本上市，和sng35不是一回事，PD1最近很火爆，刷屏各肿瘤大会，作用机制很受期待。

媛子

你真棒！

hahaha

钱呢？

风@飞扬

看来有钱就会有命

小乐0119

是不是治疗效果很好啊？专业术语看不太明白

嘟嘟～

以后会有越来越多的新药出来的，只不过要在中国上市还是需要一段时间了～