男孩，19岁，ALK阳性间变大细胞淋巴瘤移植后病例分析

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代问诊于2022年1月30日 北京儿童医院 张永红 门诊
病史

男孩，19岁

2020.11.15淋雨后出现颈部肿块伴疼痛不适，有发热，体温最高38.9℃，予以抗炎治疗无好转，后就诊湖北省人民医院行颈部MRI示：右锁骨上区及颈部异常信号，考虑肿大淋巴结；左侧颈动脉鞘周围增大淋巴结。行超声引导下颈部淋巴结穿刺活检术，活检病理医院病理会诊为ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤。

2020.12.5医院行PET/CT：双侧腮腺区、鼻咽右侧壁、咽旁间隙、颈部、锁骨上下区、腋窝及胸小肌深面、胸廓入口及纵隔、双侧肺门、右侧内乳区、右侧膈肌脚内侧、胃体大弯旁、胰腺周围、腹膜后、双侧髂血管旁、腰大肌周围、双侧盆壁、双侧腹股沟区淋巴结代谢增高，考虑为淋巴瘤浸润；右肺上叶结节代谢增高，考虑淋巴瘤浸润灶可能。骨穿未见明显肿瘤性淋巴细胞。诊断为ALK阳性间变大细胞淋巴瘤IIIB期。

2020.12.19行CHOP治疗1周期，后于2021.1.10-5.20行Bv+CHP(维布妥昔单抗100mg+环磷酰胺1.2g d1+吡柔比星80mg d1+泼尼松100mg d1-5)治疗6周期，于2021. 4.7及2021.5.19复查PET/CT均评价CR。

2021.6.18复查PET/CT示：左颈部V区、左侧领骨上区、纵隔多发淋巴结，代谢增高，较前增多、增大、代谢增高，较前进展，评价疗效为PD。后行左颈部淋巴结穿刺活检。

2021.6.23医院病理会诊：(左颈淋巴结穿刺)ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤。原单位免疫组化：CD30(+)，ALK(+)，CD3(-)，CD20(-)，CD5(-)，CD10(-)，BCL6(-)，MUM1(+)，PAX5(-)，BOB.1(-)，CyclinD1(-)，CD15(-)，CD21(-)，TdT(-)，BCL2(-)，EMA(部分+)，Ki67(LI:80%)，EBER(-)；本院免疫组化：CD30(+)，ALK(+)，PD-L1(弱+,60%)。世和基因二代测序(组织版)：查到肿瘤特有突变：NPM1~ALK融合，突变型NPM1:exon4~ALK:exon20，丰度39.2%、45.6%。

2021.6.24、7.15、8.5、8.26、9.16、10.9于协和医院予以(克唑替尼250mg bid+奥沙利铂130mg/m² d1+吉西他滨1g/m² d1、d8+地塞米松40mg d1-4)方案治疗6周期，其中2周期治疗后行增强CT评价疗效为CR。

2021.11.3(6疗后)医院行PET/CT：双侧颈部、肠系膜区及双侧腹股沟(大者约1.2*0.6cm)多发淋巴结，代谢不高，较前无明显变化，Deauville评分1分；鼻中隔右偏；双侧下鼻甲肥大；双叶甲状腺多发小结节，代谢不高，考虑良性病变可能性大；双侧颈部软组织条状代谢增高(SUVmax2.3-3.0)，考虑多为生理性摄取；右肺上叶胸膜下及左斜裂胸膜处见实性小结节，代谢不高，考虑多为炎性增殖灶。

2021.11.10骨髓细胞学：早、中幼粒细胞比值偏高；幼稚淋巴细胞占3%。骨髓流式未见明显异常。后2022.1入院予以采干和移植。

2022.1.29病原学检测：检出革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性球菌。

患者目前移植后一周，出现反复高热，考虑脓毒血症，有发生感染性休克等并发症风险，今日下病危，开具硫酸多粘菌素B*3支。

疑问

1、根据患儿的情况，请问主任发热考虑是原发病引起还是感染引起？这几天新做的骨穿主治说有疑问(未出报告)，是否有可能是感染性发热引起？

2、目前的情况是否建议继续服用克唑替尼(已超过1.5个月未服用)？还有哪些药物可以选择？若暂时不建议服用，身体状况达到什么条件可以服用？

3、针对查到的细菌性感染病原菌，有哪些抗感染类的药物可以加用？

答复

确诊ALK+间变大细胞淋巴瘤1年2个月

1、间变大细胞淋巴瘤是儿童青少年时期比较常见的淋巴瘤，主要因为免疫细胞和树突状细胞不成熟造成，所以全球儿童方案共识是治疗通常不需要强烈化疗，采用诱导树突状细胞成熟为主的长春花碱治疗，治愈率在80-90%，近年应用ALK把药疗效比如克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼等治疗，疗效也不错，但是停药复发率仍然很高。如果用化疗也可以很快缓解，但是很快会复发，复发率高达50%以上。所以就是化疗CR后也通常应用2年长春花碱维持治疗，可以大大减少复发率。成人此类型淋巴瘤少见，治疗没有统一方案，疗效较差，通常化疗后桥接造血干细胞移植是比较常见的做法，但是移植合并症多，风险很大，对于预后比较好的ALK阳性间变大细胞淋巴瘤我们很少应用，除非有先天免疫缺陷才在缓解后做移植。

2、间变大细胞淋巴瘤常常会伴有发热，因为细胞因子高，和感染很相似，所以症状上很难区分，特别是找不到感染灶时，不好判断。但是发热是可以通过检测血液中的ALK基因判断是否肿瘤性发热还是感染。如果基因阳性很可能是肿瘤性发热。骨髓穿刺也需要检测ALK基因才会发现是否肿瘤，由于肿瘤细胞形态和标志比较特殊，通常骨髓形态和流式很难检测到瘤细胞。有时我们也通过实验治疗判断，如果是瘤性发烧，通常推一针长春花碱就会退烧。

3、如果目前存在感染，特别是败血症，不建议用任何化疗或ALK靶药，全力以赴控制感染，感染控制后尽快明确是否复发，没有找到复发依据不要随意用药。找到复发依据尽快加用克唑替尼和长春花碱，应该还是有很大机会缓解的。

4、ALK阳性间变大细胞淋巴瘤很容易复发，但是复发后也有很多办法再缓解，我们治疗的近50例多次复发的间变大细胞淋巴瘤，94%达到了再次缓解，80%得到治愈。但是尽可能不再做过于强烈的化疗，疗效不好会增加感染机会，BV也只有30%左右病人有效，还复查昂贵，我们很少应用。

5、如果有感染灶或血培养为细菌感染，通常会做药敏，确定那种药敏感，有时医生也会根据临床感染部位和表现经验性用药，建议以你的主治医生意见为主。

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眷顾，

我也是间变性大细胞淋巴瘤ALK+

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