代问诊于2022年3月26日 北京301医院 杨清明 门诊
病史 女性，27 2016．3无意间发现右侧锁骨上淋巴结肿大，遂行颈部彩超检查，大小约2*1.5cm，消炎一星期后未见好转，再次行彩超检查未见变小，较之前稍大一点，约2.5*1.8cm，行右侧锁骨上淋巴结针吸及活检。 2016.4.15病理诊断：(右锁骨上)霍奇金淋巴瘤，结节硬化型。免疫组化：CD20(+)，CD3(-)，pax-5(+)，CD45RO(-)，CD15(+)，CD30(+)，ALK(-)，EMA(-)，Ki-67约20%(+)。确诊后就诊于血液病医院再次行病理确诊及各项检查。 2016.4.18查血示：白细胞7.77*10^9/L，红细胞 4.52*10^12/L，血红蛋白130 g/L，血小板358*10^9/L，EBV-DNA、乙肝DNA均阴性。骨髓细胞学：各系比例正常骨髓象。骨髓活检未见淋巴瘤证据。骨髓染色体未见克隆性异常。 2016.4.19附属医院行PET/CT：右侧胸锁乳突肌深面及后方、双侧颈根部、双侧锁骨上区、右上肺门区、纵隔内(2R/L、3、4R、6及8R组)及双侧内乳区多发肿大淋巴结伴代谢增高，较大位于右侧气管旁，大小约2.2*3.8cm，SUVmax11.3，符合淋巴瘤影像学表现；口咽双侧壁代谢对称性增高，多考虑生理性摄取或炎性病变；脾大，约9个肋单元，代谢未见异常；余双侧颈部及腋窝多发淋巴结伴代谢未见异常，长径不足1.0cm，多考虑淋巴结反应性增生；宫腔内斑片状液体密度影伴代谢增高，双侧附件区稍低密度影伴代谢轻度增高，考虑生理性改变。诊断为II期A组。 2016.5.3、5.31予以第1-2周期ABVD(多柔比星脂质体40mg d1、20mg d15+博来霉素15mg d1、d15+长春地辛4mg d1、d15+达卡巴嗪600mg d1、d15)治疗。 2016.6.28(2疗后)附属医院行PET/CT：口咽双侧壁代谢对称性增高(SUVmax 6.1)，考虑炎性病变；原右侧颈根部及锁骨上窝、纵隔内(气管旁、血管前间隙、气管前腔静脉后方及主动脉弓旁)仍可见多发淋巴结影，最大者位于气管前腔静脉后方，大小约1.7*2.4 cm(原大小2.2*3.8cm)，余增大淋巴结影较前完全消失，考虑淋巴瘤完全缓解，建议随诊观察。(纵隔血池SUVmax2.0,肝脏血池SUVmax3.2) 2016.29、7.26予以3-4周期ABVD方案治疗，剂量同前。 2016.9.7(4疗后)附属医院行PET/CT：口咽双侧壁代谢对称性增高较前进展(SUVmax14.8)，考虑炎性病变(扁桃体炎)；双侧颈部多发增大淋巴结，代谢较前增高，以左侧为著(直径1.2cm,SUVmax8.3)，考虑炎性改变可能，建议临床抗炎治疗后B超复查，除外淋巴瘤复发；余双侧颈部、右侧颈根部及锁骨上窝、纵隔、双侧腋窝多发淋巴结，较前无明显改变，多考虑淋巴结炎性反应性增生；脾大，约9个肋单元；余同前。(纵隔血池SUVmax 1.9,肝脏血池SUVmax3.1) 因扁桃体代谢增高，于2016.10行双侧扁桃体切除术，术后病理回报：慢性增生性扁桃体炎，未见淋巴瘤证据，因大夫考虑年龄较年轻，建议继续巩固四个疗程。 2016.10.12予以第5周期ABVD方案治疗，剂量同前。 2016.10.28予以粒细胞集落刺激因子及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子动员外周血造血干细胞，11.2白细胞30.51*10^9/L，遂行自体外周血造血干细胞采集，采集单个核细胞数目为15.02*108/kg，CD34+细胞数比例为0.45%，CD34+绝对值为6.759*10^6/kg，达到自体移植回输干细胞的要求。 2016.12予以第6周期ABVD方案治疗，剂量同前。 2017.1.6(6疗后)附属医院行PET/CT：全身代谢显像未见确切肿瘤征象，考虑肿瘤完全缓解(Deauville评分1分)。 2017.2.8、3.8予以第7-8周期ABVD方案治疗，剂量同前。后进入临床随访阶段。 2017.7.19第一次入院复查，结果良好。 2018.5.21复查，超声示：右侧颈部淋巴结肿大(2.6*1.7cm，部分结构异常)；左侧颈部淋巴结可见；双侧腋窝淋巴结可见；双侧腹股沟淋巴结稍大。CT：纵隔淋巴结肿大。因心态不好，未行治疗，直到2018.12再次入院做穿刺活检。 2018.12.13医院行PET/CT：颈部(右颈II、III、IV、V区及左颈IV、V区)及双锁区(SUVmax17.71)、左侧内乳区(约平第1肋水平)、纵隔(上纵膈、前纵隔胸腺区、腔静脉后气管右侧、隆突上)及右侧肺门(SUVmax14.44)多发高代谢淋巴结，多考虑淋巴瘤复发，Deauville评分5分；脊柱多椎体及双侧股骨上段骨及骨髓。 2018.12.24医院病理诊断：(右颈淋巴结穿刺)经典型霍奇金淋巴瘤，结节硬化型。免疫组化 CD3(-)，CD20(-)，CD30(+)，CD15(+)，ALK(-)，MUM1(+)，PAX-5(部分弱+)，LCA(-)，CD57(-)，P53(部分+)，Ki67(大于90%+)，EBER(-)。 2019.1入组百济神州PD-1试验组，21天一次，一年后评估为PR，继续用药至2021.2，突然出现腰疼，行CT： 颈部、腹腔、盆腔、两侧腹股沟小淋巴结，纵隔肿大淋巴结(2.0*1.0 cm)，较前无著变；两肺间质病变。 2021.3.3行MR：腰椎椎体、附件及骨盆诸骨异常信号影，考虑淋巴瘤浸润；腰3/4-腰5/骶1椎间盘膨出，且腰5/骶1椎间盘略后突出。 2021.3.4(PD-1治疗2年后)医学中心行PET/CT：纵隔内(2R、4R-2.6*1.5cm, SUVmax8.0、7、9R组)及右侧肺门区多发淋巴结伴代谢较前增高，多考虑淋巴瘤复发；双侧颈部多发淋巴结伴部分代谢轻度增高(SUVmax3.2)，较前无明显变化，多考虑炎性反应性增生；口咽双侧壁代谢对称性轻度增高(SUVmax6.6)，多考虑炎性病变或生理性摄取。(纵隔血池SUVmax1.9,肝脏血池SUVmax3.1)。当时找PET/CT大夫仔细查看腰椎未发现异常，但MR查出来怀疑复发，主治医生怀疑假性进展，让继续用药三月后复查。 2021.6.8医学中心行PET/CT：纵隔内(2R、4R-2.6*1.5cm,SUVmax5.6、7、8R组)及右侧肺门区多发高代谢淋巴结(病灶数量及大小较前无明显变化，代谢较前有所减低)，考虑肿瘤残留(Deauville评分3-4分)。(纵隔血池SUVmax1.5,肝脏血池SUVmax3.3) 2021.6-2021.9后继续使用PD-1治疗。 2021.9因同试验组的病友出现免疫副作用，遂行检查：风湿三项、抗核抗体滴度+ENA抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体系列检测均无异常。因腰疼腿疼症状未能缓解，同时试验组的病友也查出来异常，遂停药，就诊医院风湿免疫科，主任给予口服胸腺肽，洛索洛芬纳片，治疗至今，效果欠佳；2022.2.10查血常规、肝肾功能、CRP、血沉、免疫球蛋白、HLA-B27-DNA、类风湿九项均无异常，随后陆续中药巩固治疗。 2021.11.4复查超声：双侧颌下淋巴结肿大(右2.6*0.7cm,左2.5*0.7cm)，考虑反应性；右侧锁骨上区淋巴结可及(0.4*0.3cm)。CT：纵隔内部分淋巴结增大(2.5*1.5cm)。 2022.3.5无意间摸到右侧颈部有两厘米左右淋巴结，质硬，活动欠佳，3.19复查颈部彩超：右侧颈部V区异常肿大淋巴结(1.8*1.0cm)，建议进一步检查除外淋巴瘤；余双侧颈部多发淋巴结、颌下者稍肿大(右2.0*0.63cm,左1.8*0.64cm)，考虑反应性增生。 2022.3.21行CT：纵隔内淋巴结增大(3.3*2.3cm)，较前增大；不除外两肺门淋巴结稍增大。 目前患者身体持续(2021.2起至今)腰腿疼痛(免疫科医生怀疑是免疫药物的副作用引起的)，时好时坏；心率有点快，在100左右，偶尔会头疼；2016年采干后未做回输干细胞，至今已冻存5年多；本人意愿不想化疗。
疑问 1、根据患者目前的情况，是否可以换别的品牌的PD-1单抗治疗？是否也会产生类似的免疫副作用？如可行，建议更换为哪个品牌？不同品牌之间的PD-1在疗效和安全性上哪一款比较好？建议单药还是联合化疗？ 2、有医生建议用BV联合AVD或BV联合Dice方案，但BV价格太高，有无其它药物可选？之前8个周期ABVD用的都是脂质体阿霉素，再用含阿霉素的方案是否会超过终身使用剂量？请主任出具下一步具体的治疗方案和用药规范。 3、再行治疗，中期评估是否仍需要PET/CT评估疗效？建议几周期后进行评估？ 4、如达到比较好的缓解，是否建议做移植巩固？之前已采干，如现在考虑自体移植是否可用5年前的干细胞？ 5、是否建议对病灶部位进行放疗？放疗的时机为？一般剂量如何把握？放疗的远期副作用包括哪些？
答复 1、免疫类的药物包括PD-1抗体，CTLA4，这些药物不论国产还是进口的，不论哪种品牌，在使用之后特别是长时间的使用后，都会出现不同程度的副作用。在霍奇金淋巴瘤的治疗中比较常见的副作用有，免疫性肺炎，甲状腺功能的异常，血糖的升高，肾上腺皮质功能的减低以及免疫性脑垂体炎进而引起的促激素分泌的异常。有些病例已有的自身免疫性疾病会复发或加重，如类风湿性关节炎和银屑病。从疗效方面来说，这类药物单用治疗效果的有效率非常高，可以达到70-85%，但是完全缓解率不能令人满意，仅能达到30%左右。但是在联合用药后，不论是联合化疗药，靶向药，血管生长抑制剂和表观遗传学药物，都能大幅提高治疗的完全缓解率。因此对以后的治疗方案，建议联合用药治疗，以提高完全缓解率。同时在治疗前后，治疗中期的疗效评估中还是用PET/CT来评估疗效，可以更敏感的了解病灶消长情况，微小残留病灶的情况以及是否达到完全缓解。这样可以更好地帮助医生制定适合个体治疗的用药选择和剂量选择。一般情况下，每四个疗程后PETCT评估疗效一次。 2、针对本例的治疗史和目前病情，下一步的治疗既要考虑PD-1目前已经不能很好地控制病情，另外长期使用该药，有些副作用可能已经出现，短期内不宜再使用这个药。为尽快控制病情的，建议采用化疗方案治疗，如moap方案进行治疗。通常在使用PD-1治疗一段时间之后，在免疫治疗的基础之上，此时肿瘤细胞对于化疗非常敏感，可以取得非常好的疗效。如果患者不愿接受化疗，第二个治疗方案的选择可以考虑CD30单抗联合本达莫斯汀。这个方案的有效率和完全缓解率都很高。 3、 对于难治和复发的病例，在治疗达到完全缓解之后，1-2 期的病例还是要做受累部位的放疗，从而争取达到长期缓解，进而争取治愈。对于3-4期的病例，在治疗达到完全缓解之后，根据全身情况和本人意愿，可以考虑做自体造血干细胞移植，从而争取长期完全缓解。对于本例来说，干细胞已经冻存5年，需要有专科医生来评估冻存干细胞的复苏率，如果这些细胞质量受到影响，就需要再次采集干细胞。 4、本例在发病就诊时属于2期病例，在治疗达到完全缓解后，即四个疗程之后，是一个较好的放疗时机，在6疗或8疗之后，做受累部位的放疗也是一个合适的机会。遗憾的是当时没有抓住这段很好的治疗时机，单纯化疗达到长期缓解或者治愈的比例还是比较低。由于目前病灶已经扩展至多部位骨骼，属于四期病例，此时治疗以全身治疗为主。考虑到腰部反复出现疼痛，可能与病灶浸润和破坏脊柱骨骼有关，如果在PET/CT和核磁共同检查的情况下，清楚地了解病灶范围，可以根据病情做局部的放疗，控制疼痛和防止骨骼进一步被破坏，防止出现更多的并发症，如脊髓受累，可以到放疗科会诊，安排必要的局部放疗。放疗时机应在治疗到达主要病灶控制之后，剂量由放疗科医师安排。
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发表于 2022-6-27 17:43:23
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