代问诊于2022年1月30日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史 女性，33岁 2021.7无明显诱因出现，前期以低烧为主，持续一个月左右，后面体温越来越高，最高可达40.3℃，口服布洛芬退烧后一到两小时又开始反复发烧，查血示血红蛋白偏低100左右，肝功能指数偏高，其他正常。 2021.7查NK细胞活性2.6%，骨髓白血病43种融合基因阴性。骨髓活检：造血组织增生明显活跃，粒系比例增高，红系比例减低，巨核细胞未见减少，淋巴细胞散在，组织细胞可见，建议结合临床。骨髓细胞学：骨髓增生活跃，粒系比值增高占72%，红系比值减低占8.5%，细胞内外铁缺乏，形态异常淋巴细胞占3.5%，巨核细胞易见；噬血细胞可见(感染?淋巴瘤?HLH?)。骨髓免疫分型：淋巴细胞约占有核细胞的8%，比例明显降低，各淋巴亚群分布大致正常；原始区域细胞约占有核细胞的0.5%，分布散在；单核细胞约占有核细胞的5.5%，表型成熟；粒细胞约占有核细胞的84.5%，比例增高，未见明显发育异常。骨髓染色体：46,XX[20]。血清sCD25:2105 U/ml。 2021.7.29行PET/CT：全身多发淋巴结[纵隔(14*22mm,SUVmax16.8)、左颌下(10*15mm,SUVmax11.8)、右腋窝(8*12mm,SUVmax8.2)]、扁桃体SUVmax6.0、咽后壁SUVmax13.2、脾脏(9个肋单元,SUVmax5.3)、鼻咽部(5*7mm,SUVmax13.5)淋巴瘤可能性大；双肺多发小结节，炎性结节可能性大；左侧扁桃体炎；咽炎；结节性甲状腺肿(6*5mm,SUVmax8.1)？全身骨髓葡萄糖代谢增高(SUVmax2.9)，考虑与发热相关可能性大。(纵隔血池SUVmax1.2,肝脏血池SUVmax2.0) 2021.8.10查血示：铁蛋白4243.81 ng/ml，总T细胞90.7%，NK细胞3.7%，红细胞2.78*10^12/L，血红蛋白67 g/L，确诊为噬血细胞综合征，由于淋巴活检报告未出，当时情况比较紧急，先用化疗方案(依托泊苷+甲泼尼龙+环磷酰胺)治疗噬血细胞综合征，一星期化疗两次，后由于白细胞与血红蛋白太低暂停化疗，期间还是发烧，37.5℃左右，医生怀疑是感染，但CT、血培养等都没查出有感染迹象，最后还是采取了抗感染治疗，大概治疗了十来天，发烧还是没能控制，又开始做各项检查，发现脾又大了，铁蛋白指数变高了(8.27铁蛋白6276.13 ng/ml)，推荐换二线方案治疗。 2021.8.16病理诊断：(鼻咽部)黏膜慢性炎。(左颈淋巴结)外周T细胞淋巴瘤(非特指)，部分瘤细胞表达CD30(约占50%,强弱不等)。免疫组化：CD3+，CD5+，CD30+，CD20*-，CD79a-，CD21-，CD10-，MUM-1+，BCL-6弱+，BCL-2+，c-Myc+，CyclinD1-，P53+，Ki67#约90%，EBER-，CD3弱+，CD43+，CD7+，CD8+＞CD4+，TiA-1散在+，TdT-，CD38-，Pax-5-，CD56-。诊断为外周T细胞淋巴瘤，非特指型，IV期B组。 2021.9.18起予以二线方案CHPE+联合维布妥昔单抗+西达本胺(依托泊苷0.1g d1-3+环磷酰胺1000mg d1+多柔比星脂质体35mg d1+地塞米松15mg d1-5+西达本胺20mg+维布妥昔单抗75mg d0)治疗4周期，第一个疗程结束后发烧控制住了，各项指数都出现了好转，其中2021.10.18查血示：铁蛋白1076.42 ng/ml，总T细胞87.38%。超声示： 双侧颈部I、II、IV、V区、双侧腹股沟区、双侧腋窝多发低回声团，较大约2.5*1.3cm，考虑淋巴结，性质待定；余双侧颈部各区未见异常淋巴结及肿块。 2021.12.24(4疗后) 行PET/CT：鼻咽部(SUVmax4.9)及口咽后软组织(4*4mm,SUVmax3.3)、右侧咽后间隙(4*6mm,SUVmax3.2)及双侧颈部(右颈6*6mm, SUVmax3.5)淋巴结病灶仍有低度肿瘤活性，较前明显好转；双侧腋窝(5*6mm)、纵隔及双 侧肺门(6*7mm,SUVmax1.9)、双侧腹股沟(3*4mm)淋巴结病灶肿瘤活性已灭活，但未见完全吸收(Deauville评分5分)；双侧扁桃体炎；左肺多发炎性结节；脾大；胆囊炎；左侧肾上腺增生；胃窦结石；回肠、乙状结肠、直肠肠炎。(纵隔SUVmax1.4,肝脏血池SUVmax2.3)骨髓细胞学：骨髓增生明显活跃，淋巴细胞占10%，为成熟型，未见肿瘤细胞。骨髓流式：未见明显免疫表型异常的淋巴细胞。疗效评估为大PR。 2021.12.27查血示：EB病毒核酸定量小于4*10~12，总T细胞91.2%，B淋巴细胞0.3%，CD8+T细胞52.92%，NK细胞8.18%，CD4/CD8: 0.73，CD4+T淋巴细胞绝对计数228个/μL，T淋巴细胞绝对计数540个/μL，红细胞计数3.43*10^12/L，血红蛋白96.7 g/l，中性粒细胞绝对值1.67*10^9/L，淋巴细胞绝对值0.65*10^9/L，β2微球蛋白3.65 μg/ml，血沉70 mm/h，前白蛋白164.9 mg/L，总蛋白55.9 g/L，尿酸397 μmol/L，磷1.69 mmol/L，免疫球蛋白M 0.42 g/L。 2021.12.29予以CHPE+西达本胺+维布妥昔单抗方案治疗。心电图：窦性心律；T波改变。 2022.1.20入院前两三天已经开始发烧，1.21查血示：D-二聚体784 ng/ml，CRP 10.1 mg/L，铁6.2 μmol/L，总铁结合力52.2μmol/L，铁饱和度0.12，总胆固醇5.42 mmol/L，甘油三酯2.12 mmol/L，免疫球蛋白M 0.57 g/L，乳酸脱氢酶529 U/L，α烃丁酸脱氢酶447 U/L，磷1.74 mmol/L，肌酐41μmol/L，白蛋白35.9 g/L，前白蛋白154.2 mg/L，血沉71 mm/h，铁蛋白1564.58 ng/ml，红细胞计数3.23*10^12/L，血红蛋白91.2 g/l，网织红细胞绝对值0.114*10^12/L，外周血成熟淋巴细胞10%，总T细胞94.63%，NK细胞4.11%，B淋巴细胞0.33%，乙肝表面抗体451.75 mIU/ml，乙肝核心抗体1.31 PEIu/ml，β2微球蛋白5.52 μg/ml，sCD25 8007；1.25骨髓形态学：淋巴细胞占3.5%，为成熟型；骨髓流式未见成熟B淋巴细胞。 2022.1.28胸CT：两肺弥漫磨玻璃灶，先考虑感染性病变，复查较前好转；两肺多发实性小结节；纵隔、两侧腋窝淋巴结反应性增生？复查大致同前。超声示：双侧颈部IV、V区(1.7*0.9cm)、右侧腋窝(0.9*0.6cm)多发低回声团，考虑肿大淋巴结声像；余未见异常。 治疗期间同时服用枸橼酸钾颗粒、兰索拉唑肠溶片、甘草酸二铵肠溶胶囊、昂丹司琼片、氯化钾溶液、谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒、双环醇片、乌苯美司胶囊、伏立康唑片等辅助治疗；目前还是反复发烧(最高38.7℃)，使用头孢哌酮钠舒巴坦钠、两性霉素、美罗培南、地塞米松、免疫球蛋白等，主要用激素退烧，上午注射后，下午就会全身出汗，然后就退烧了，一直到第二天的早上又开始发烧，每天都差不多是一样的症状；原本预计此次入院后采干，按之前方案做一次化疗后下次入院后再行移植；治疗期间下过2次病危。
疑问 1、根据患者目前的病情，是否判断为疾病进展导致？还是嗜血细胞综合征导致的反复发热？4疗后已评估为大PR，5疗后再次进展的可能性有多大？ 2、请问主任还有哪些治疗方案或靶向药物可以选择？请主任出具下一步的治疗方案和用药规范。 3、针对反复发热的情况，还有哪些抗生素或药物可以使用？ 4、现在的情况是否适合做自体干细胞移植？达到什么疗效做自体比较合适？ 5、若自体暂不能选择，是否考虑异基因移植或CART治疗？有哪些风险？
答复 1、患者外周T-NHL,NOS，ⅣB期，合并噬血综合征，噬血方案化疗一周期，CHOP-西达本胺+CD30单抗×2，PET评估PR ，目前再次发热，LDH，β2-MG,ESR,SCP25明显增高，不排除噬血综合征反复，建议按嗜血方案给予治疗，可按2004方案试验治疗一段时间，如体温扔控制不住，可予DEP方案。①外周T合并噬血时，经常会出现病情反复，甚至CR时出现噬血。②因患者CD4+细胞较低，易合并感染，建议同时排查各类感染，包括TB，或实验性治疗。 2、二代测序，了解基因突变情况，寻找有针对性的靶向药，有些病人，CD30单抗+PD-1或地西他滨+西达本胺也有一定效果，但不如根据测序结果有针对性选靶向药。 3、如治疗达CR,可以考虑自体干细胞移植，如达不到CR，做自体移植复发率高。 4、T-NHL的CART治疗技术不成熟，CD5、CD4、CD7、CD30均可做为靶点，如其他药物疗效不佳，可寻找临床试验（CART） 5、必要时可以考虑异体移植，移植前最好能达CR，以减低复发率，如无法达缓解，异体移植+异体CART也是有效的治疗措施。 6、病理P53+，二代测序如有P53突变可以加用维奈托克。
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发表于 2022-6-7 13:59:11
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