【专家解读】新型靶向药物PI3K抑制剂助力滤...

之家小编

引言

之前发布的一篇PI3K基础知识的文章，为大家介绍了PI3K信号通路与肿瘤发生的关系，以及PI3K抑制剂在淋巴瘤中的作用机制。我们了解到PI3Kδ是在治疗B细胞淋巴瘤上极具前景的药物靶点。（在底部“阅读推荐栏目”点连接可查看文章：【专家解读】淋巴瘤的新希望—揭开PI3K抑制剂的机制面纱）

今天，我们跟随青岛大学附属医院淋巴瘤科薛宏伟主任一起来探索滤泡淋巴瘤（FL）的治疗现状与前景，以及PI3K抑制剂在初治及复发难治FL的治疗中能够发挥的作用。

专家介绍

薛宏伟

医学博士 主任医师

青岛大学附属医院淋巴瘤科主任

• 山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
• 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
• 中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
• 中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
• 中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
• 中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学组委员
• 中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
  
  

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型。在西方国家，FL约占NHL患者的22％～35％；在我国，该比例略低于西方国家，约占NHL患者的8.1％～23.5％，且发病率有逐年增加的趋势 [1,2]。随着对疾病的深入认识及新型药物的不断研发及上市，尤其是CD20单克隆抗体的问世，大大改善了FL患者的生存，目前大部分FL患者5年总生存率已超过90%[3]，中位总生存（OS）期延长至约20年，但滤泡性淋巴瘤患者无法治愈、容易复发，复发/难治性的FL患者，特别是早期进展POD24（一线治疗开始后两年内出现疾病进展）患者预后很差，生存期显著缩短[4]，筛选POD24高危患者，降低POD24风险，以及复发/难治性FL的有效治疗，仍是亟待解决的关键问题。

♦ 多种治疗方案为初治FL患者带来获益

在滤泡性淋巴瘤患者中，约10-15%处于I/II期。放疗是目前早期（I-II期）FL患者的首选治疗，在放疗的基础上联合利妥昔单抗（R）或奥妥珠单抗可以进一步提高疗效。对于进展期（III~IV期）患者，治疗前需评估是否具有治疗指征，没有治疗指征，可以观察等待并按时随访；有治疗指征的患者可选方案较多，总体原则是根据患者年龄、PS评分、合并症和治疗目标，个体化选择治疗方案[2，5]。

（图片来源：中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2020年版)）

近年来，随着对疾病机制和分子病理学的研究进展，新型靶向药物如细胞表面抗体、免疫调节剂、细胞信号通路抑制剂、表观遗传抑制剂、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等不断涌现，可有效地延长FL患者无进展生存期（PFS），降低复发风险，减少不良反应，提高生命质量，为临床治疗提供新的选择[6，7]。

（图片来源：Hanel W, Epperla N. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 1-18.）

FL一线治疗方案有效性及安全性再优化的探索中，越来越多的研究探索小分子靶向药物联合目前的“基石”药物作为一线治疗方案：硼替佐米或来那度胺联合BR、PI3K抑制剂联合R、BTK抑制剂联合R、伊沙佐米联合R2等方案。Lakhotia等的研究使用PI3K抑制剂copanlisib联合R治疗初治的进展期FL患者，4例患者接受7周期治疗，ORR达100%，2例达CR[12]，虽然需进一步扩大样本研究，但已经看到了PI3K抑制剂联合方案的巨大潜力。

♦ 复发/难治性FL仍是FL治疗的难点

目前复发/难治性FL患者的最佳方案尚待明确，其治疗仍存在几方面的挑战：1、组织学转化的可能性；2、现有疗法的最佳使用时机；3、患者的生活质量，包括短期治疗相关的副作用和治疗给药的便捷性，以及长期和累积的毒性[8]。

中国淋巴瘤治疗指南（2021版）指出对于复发或难治性FL仍需判断患者是否存在治疗指征。对于具有治疗指征的患者，可选择的二线及后线治疗方案包括R/G+苯达莫司汀方案、R/G+CHOP方案、R/G-CVP方案、R2方案、R/G单药等。PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）抑制剂和EZH2（组蛋白甲基化转移酶）抑制剂等新药在复发难治性FL中也显示出了良好的疗效[5]。多项在PI3K抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、BCL2抑制剂等靶向药物的临床研究都取得了较好结果，进一步明确了其在复发/难治性FL中的治疗地位[8,13]。

（图片来源：Qualls D, Salles G. haematologica, 2022, 107(1): 19.）

♦ 新一代PI3K抑制剂为复发/难治性FL患者带来新希望

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）是与细胞增殖和凋亡关系密切的信号通路PI3K-AKT-mTOR的重要组成部分，其中，PI3Kδ亚型在B细胞形成及功能、B细胞受体信号传导、趋化因子及整合蛋白信号传导起到核心作用，在B细胞淋巴瘤发生发展中尤为重要[9]。FDA先后批准了4款PI3Kδ抑制剂，分别是Idelalisib，Copanlisib，Duvelisib和Umbralisib，一代PI3Kδ抑制剂耐受性较差，常见的不良反应包括感染、骨髓抑制和炎症（如肺部炎症、结肠炎等），其不良反应限制了临床的广泛应用[6,10]。（据GILD官网信息，因未能完成FDA要求的确认试验，GILD已于近期撤回了Idelalisib在美国市场的复发性FL和复发性SLL两项适应症。）

目前，国内多家企业均在积极布局新一代有效且安全的PI3K抑制剂用于FL的治疗。和黄医药自主研发的HMPL-689胶囊是一种高效、安全、高选择性、口服的PI3Kδ抑制剂，对PI3Kδ的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，可强效靶向抑制PI3Kδ。2021年ESMO报道了正在进行中的 HMPL-689 Ib期研究结果，90例复发/难治性淋巴瘤患者接受HMPL-689 30mg QD治疗，基于76例疗效可评估患者（其中22例FL患者）中位随访5.6个月，结果显示，患者中位起效时间为1.9个月（95%CI, 1.84-1.91）；FL亚组，ORR率为81.8%，CR率为36.4%， 1年PFS率为75.8%（95%CI, 44.8-90.8）。且安全性良好，最常见3级以上TEAEs 为肺炎(13.3%) 、中性粒细胞减少（11.1%) 和皮疹(5.6%)；肝毒性和肠道毒性轻微，所有患者AST和ALT均是轻至中度升高 (1-2级)；腹泻发生率低，3级以上腹泻仅为2.2%，尚无结肠炎报告；因AE导致的永久停药仅为 5.6% [11]。

（图片来源：Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.）

HMPL-689因为其良好的疗效和安全性，于2021年9月被CDE纳入中国突破性治疗药物，用于治疗复发/难治性滤泡淋巴瘤（FL）患者。

专家点评

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hongfeizhuli

备注：PI3K临床试验

参考文献

1. Riether C，Ochsenbein AF. Genetic alterations impact immune microenvironment interactions in follicular lymphoma［J］. Cancer Cell，2020，37（5）：621‑622. DOI：10.1016/j.ccell.2020.04.008.

2. 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2020年版)[J]. 中华血液学杂志 2020年41卷7期, 537-544页, MEDLINE ISTIC PKU CSCD CA, 2020.

3. 徐兵, 林志娟. 滤泡淋巴瘤诊治进展[J]. 白血病．淋巴瘤, 2019, 28(12):3.

4. Moccia AA，Schär S，Hayoz S，et al. Prognostic value of POD24 validation in follicular lymphoma patients initially treated with chemotherapy‑free regimens in a pooled analysis of three randomized trials of the Swiss Group for Clinical Cancer Research（SAKK）［J］. Br J Haematol，2021，192（6）：1031‑1034. DOI：10.1111/bjh.17045.

5. 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 中国淋巴瘤治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志,2021(7). DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210516-00382.

6. 冯晓蒙,白鸥. 滤泡淋巴瘤新靶向药物治疗机制与临床选择[J]. 白血病·淋巴瘤,2021(7). DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20201202-00289.

7. Hanel W, Epperla N. Evolving therapeutic landscape in follicular lymphoma: a look at emerging and investigational therapies[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 1-18.

8. Qualls D, Salles G. Prospects in the management of patients with follicular lymphoma beyond first-line therapy[J]. haematologica, 2022, 107(1): 19.

9. Vanhaesebroeck B, Perry MWD, Brown JR, André F, Okkenhaug K. PI3K inhibitors are finally coming of age [published correction appears in Nat Rev Drug Discov. 2021 Sep 1;:]. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(10):741-769. doi:10.1038/s41573-021-00209-1

10.  林志娟,徐兵. 滤泡淋巴瘤治疗进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2020(12). DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20201201-00286.

11. Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.

12. Lakhotia R, Melani C, Muppidi JR, et al.Preliminary results from a phase II study of response-adapted therapy with copanlisib and rituximab for untreated follicular lymphoma[J]. Blood,2020,136 Suppl 1:39-40. doi:10.1182/blood-2020-134115.

13. Nath K, Gandhi M K. Targeted Treatment of Follicular Lymphoma[J]. Journal of personalized medicine, 2021, 11(2): 152.

END

编辑 / 排版：秋识

声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考， 不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。

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