该文章对初诊淋巴瘤（特别是有可能出现难治）患者，在之后治疗和预防上值得早学习警鉴

风雨过后映彩虹 · 发表于 2022-5-20 05:29:03

刚哥关于TP53基因的突变与缺失的几问几答

原创猎豹刚哥  白雪世界cart之友  2020-10-24 08:04
   TP53基因是人体中重要的抑癌基因，它的主要功能是编译TP53蛋白，而TP53蛋白是细胞分裂增殖过程中对错误进行检查与修改，甚至诱导凋亡的重要蛋白。而TP53基因的突变可导致TP53蛋白的功能的改变，使TP53蛋白无法对细胞分裂增殖过程中的错误进行有效的检查与修改，更无法诱导错误严重细胞凋亡，从而导致肿瘤的产生。
1、什么是原癌基因与抑癌基因？
人体有许多基因促进细胞的生长，他们在身体成长发育、伤口愈合、造血系统等方面发挥着不可或缺的作用。大部分时间，这些基因并不表达，如果它们持续表达，就会成为导致癌症基因，给生物体带来巨大的灾难，这类基因我们称之为原癌基因。
   人体有大约70万亿个细胞，它们在不停地进行着更新。即使没有烟雾、日照等环境因素诱发，也会有其他因素(比如衰老)诱发癌症基因。
   那该如何是好？
   无须担心，人体有一系列基因能检测到失控的细胞，并抑制其生长。
其称为抑癌基因。
   抑癌基因与致癌基因完全对立，致癌基因过度表达会引发癌症，抑癌基因则在停止表达时会引发癌症。
2、TP53基因的功能是什么？
   生物体的抗癌机制有许多种，最著名的一种叫作“隔离”机制一一即当细胞发育分裂到某个时期时，这些细胞就会被隔离起来，直到有需要时才会被放出来。肿瘤细胞如果想摆脱这种隔离，必须关闭抑癌基因并激活致癌基因。       为了防止这种情况发生，生物体内还存在一种“哨岗”机制，哨岗内的士兵监控细胞内的异常活动，并命令异常细胞“自杀”。这个“哨兵”就是TP53基因。
3、TP53基因是怎样工作的？
   在人类细胞中，1979年发现的TP53是一个著名的“防癌机制”，它位于17号染色体上，在阻止癌细胞分裂上起了重要的作用。
   TP53具有1179个“字母”，编码一个名为p53的蛋白。p53蛋白在正常情况下的半衰期很短，表达20分钟后就会被酶降解。但是一旦p53接收到某种信号，它的表达速度就会加快，并且停止降解。虽然科学家还不知道这种信号具体是什么，但是研究表明，这种神秘信号可能是损坏的DNA。损坏的DNA释放了某种信号给p53，使它进入了战斗状态。此时，p53蛋白像联邦调查员一样对细胞宣布：“从现在起，你们由我接管了。”p53通过激活其他基因，警告细胞：要么停止繁殖和复制，修复损伤的DNA；要么自杀。
   细胞缺氧也是激活p53的信号之一。由于繁殖过快，肿瘤内部经常会因为供血不足导致缺氧。为防止窒息，肿瘤会给身体发出信号，为其提供更多的血管。希腊语中“cancer”指螃蟹，意为肿瘤及其附近蔓延的血管很像一只螃蟹，一些抗癌药物的原理就是阻止血管形成。但是，在新血管进入肿瘤之前，p53就会接到缺氧的信号，并迅速杀死癌细胞。所以，在血液供应不足的组织里，癌细胞必须在形成早期杀掉TP53基因，否则就无法继续繁殖。因此像黑素瘤这种皮肤癌就非常危险，因为一旦发生，就说明癌细胞内的TP53已经失效了。
   人们称p53蛋白是“基因组卫士”，甚至称其为“基因组的守护天使”。TP53要保卫整个身体的健康，它就好像是含在士兵嘴里的自杀药片，一旦发现士兵想要叛变，就自动融化。细胞这样的自杀方式叫作细胞程序性死亡，意指其程序像秋天的树叶一样凋落。细胞程序性死亡是身体对抗癌症的最后一道防线，有着举足轻重的地位。所有有效的抗癌方法，都通过某种方式改变了p53和它的同伴，从而引发了细胞的程序性死亡。
过去人们常常认为，化疗起作用的原因在于放射疗法和化学试剂杀死了正在分裂的细胞。但是化疗仅在肿瘤发展的某个时期有效，并非对所有正在分裂的细胞都有效果；同时，有些肿瘤进行化疗是无效的。
4、化疗与P53的关系:
   化疗不是直接杀死正在分裂的细胞，而是造成小的DNA损伤，给p53发出信号，从而造成细胞程序性死亡。因此化疗就像疫苗一样，通过激发自身的免疫反应，使身体对癌细胞有了抵抗力。放射性疗法和三种化学疗法（5-氟尿嘧啶、依托泊苷和阿霉素）的作用机制都与以上观点相吻合。如果体内的TP53基因发生了突变，当癌症复发时，化疗就不起作用了。因此，在肺癌、直肠癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤、乳腺癌和色素瘤中，TP53已经发生了突变，化疗对它们就不起作用了。
   这项研究给癌症治疗带来巨大的影响。长久以来，科学家认为，想要治愈癌症，必须找到能杀死分裂细胞的物质。但是现在看来，我们应当找到一种使细胞自杀的物质。因此虽然在某些情况下，化疗仍然能起到一定的作用，但我们应该学会理性对待。既然人们知道当TP53基因突变时，化疗就不起作用了，那么在做化疗之前，患者应该对自己的TP53基因进行检测。如果已经突变，那么就没有必要再进行化疗了。众所周知，化疗是非常痛苦的，通过这种检测，能够极大地减少患者痛苦，让病人及时改用Cart疗法。
   TP53突变任何化疗与放疗都无效，只会提高肿瘤浓度。但现在Cart是绕过Tp53这个通路直接杀死肿瘤细胞，所以有效。
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5、TP53基因突变一定导致化疗无效吗？
   TP53基因导致P53蛋白功能性改变的突变称之热点突变，热点突变是肿瘤产生的重要原因，也是放疗、化疗无效的原因。而非热点突变可能影响不大。
6、什么是缺失与突变？
TP53基因突变可分为整体基因缺失与基因碱基点位突变。
   在我们人体中17号染色体是由来自母体与父体两条染色体组成，每条染色体各有一个TP53基因(1179个碱基组成)。
①如果这两条染色体上的一个或两个TP53基因丟失了，就叫TP53缺失。可通过fish检查出来。
②如果TP53基因上那1179个碱基发生了错位/缺失/提前终止(无义突变)就叫TP53突变。通过二代测序检查该类突变。
7、为什么有些TP53基因突变的病人初期放化疗有一定效果？
常常有些TP53突变的病人在放化疗初期显现出一定的疗效，肿瘤迅速减少了，甚至可以达到CR，但很快又进展了。
这与肿瘤的多簇性有关。大家了解农作物育种的知识吗？实际上，肿瘤的成长就同育种一样，每个淋巴瘤都是由多株单克隆细胞(又称肿瘤干细胞)组成，每株单克隆细胞的基因突变情况都不一样。每次化疗或放疗都是打掉最弱的克隆细胞，留下的都是最强壮(顽固)的克隆细胞，等这些细胞重新长出(复发/进展)，上次的药就作用不大了。经过多轮治疗后，如果还复发/进展，这个克隆就非常难办了，而且往往最后留下的单克隆细胞都是有类似TP53突变这种危重因素的肿瘤细胞，这又叫生物进化的淘汰性。所以，要珍惜每次化疗或放疗，打一次机会少一次。肿瘤初期往往TP53突变浓度往往不高，但随着不断治疗TP53突变浓度不断富集，治疗难治不断加大。

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