CAR-T 致幻药？

滤泡.初治后維持

安全性，是CAR-T疗法难以回避的一个核心问题，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）和 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）相关的毒副作用。细胞因子风暴，也就是细胞因子释放综合征（CRS），这是CAR-T非常常见的副作用，严重时可造成患者多器官衰竭甚至死亡。尤其是T细胞扩增量比较大的患者，可能会在回输细胞后，遭遇这个副作用。为了降低这方面的风险，现在有一个专门针对细胞因子释放综合征的药物，叫托珠单抗（TCZ），另外激素治疗也对缓解副作用很有帮助。

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适合CAR-T疗法的患者，一线治疗后1年内出现复发时，不考慮費用前提下，都会建议使用CAR-T疗法。通过临床研究发现，符合适应症的患者尽早使用CAR-T，相较于骨髓移植治疗，总体生存率更好。

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一线治疗后，经过肿瘤微残留（MRD）监测，肿瘤残留越多，之后CAR-T治疗的效果也会越差，容易造成更严重的副作用。因此CAR-T治疗之前，通过检测观察肿瘤残留量并进行评估，是有一定作用的。

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有研究表明，血液毒性是CAR-T细胞疗法的长期严重副作用，可能导致贫血、出血事件，并导致较高的感染发生率。Jeremy S Abramson教授等人发现，在接受CAR-T治疗的可评估患者中，37%的患者在治疗后1个月时发生了3级血细胞减少4；还有研究报道，48%的患者在CAR-T细胞输注后第30日发生了3-4级血细胞减少，包括贫血、中性粒细胞减少或血小板减少5。

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CAR-T细胞疗法相关血液毒性具有独特的性质，首先，血细胞减少可在临床CRS缓解后长期持续，据报道，在CAR-T细胞输注后，血细胞减少可持续数月至数年6，造血计数恢复通常间歇性恢复后出现第二次或多次下降；其次，患者可能会出现严重的骨髓再生障碍，而生长因子支持等治疗措施往往难以奏效；最后，尽管最近有研究表明基线造血储备和宿主的全身炎症状态都很重要，但潜在的病理生理学仍有待阐明。血液毒性会增加治疗负担，并导致死亡率升高，明确早期血液毒性的分级、风险因素、临床评分系统尤为重要。

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在2023年第65届美国血液学会（ASH）年会上说，大量侵袭性B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤（MCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）患者在接受自体靶向CD19 CAR-T细胞治疗后仍出现复发或难治，凸显了寻求替代方法以改善患者结局的迫切需求。

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近日，FDA发布公告称，要求已上市的6款CAR-T细胞疗法的开发商在处方说明书上增加黑框警告，提示使用靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞治疗产品治疗后、可能会继发T细胞淋巴瘤。黑框警告是对某种处方药潜在危险或可能致命的风险的总结，使用加黑加粗的边框加以突出，并位于药品说明书顶端的醒目位置。换句话说，药品的黑框警告其实就是对药品的某个严重不良反应划重点以引起使用者的警惕——警醒临床医生应更严格地评估病人情况后处方用药并加强可能出现的不良反应的监测。 23年12月跨国药企传奇生物旗下CAR-T疗法被美国食药监局（FDA）警示具有致癌风险。近1个月内，已有6款在海外获批的CAR-T疗法因致癌风险而被“点名”，涉及多家知名药企。而在国内，至少有16家药企将全部身家压在了CAR-T疗法上，但其产品问世却遥遥无期。已有CAR-T产品上市或在研的企业向财联社记者表示，由于T细胞恶性肿瘤属于罕见事件等原因，标签更新不会对公司产品产生实质性影响。
尽管CAR-T治疗存在引发继发性T细胞恶性肿瘤的潜在风险，但与标准化疗和放疗相比，其引起的T细胞恶性肿瘤发生率明显更低。后者具有显著的长期副作用，包括遗传毒性和继发性肿瘤等。相关研究人员表示，对于晚期复发或难治性肿瘤患者来说，CAR-T疗法的益处仍高于其可能造成的风险。

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目前CAR-T在如弥漫大B等侵袭性淋巴瘤上有相对比较多的数据，但在惰性淋巴瘤中目前还没有成熟的靶点可供选择。而且如果CAR-T细胞输注后很快降低到有效浓度以下，则不利于在惰性淋巴瘤中发挥长期的作用，容易出现疾病复发。此外，最新报道[1]的CAR-T治疗可能会诱发其他恶性肿瘤的风险，虽然风险较低，但是对于惰性淋巴瘤，第二肿瘤的发生风险也是值得关注的。

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截至2023年底，复星凯特的阿基仑赛注射液积累了600多位患者；药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液共开出403张处方。

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药物自身安全性问题，越来越难的资本市场环境，难以降低的成本，根本上难以解决的商业化问题以及药监机构监管难度，直接让CAR-T疗法戴上了几副沉重镣铐。 https://mp.weixin.qq.com/s/roEYVj9yj9ebdvAzHAd5nQ

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滤泡初治CR后

滤泡性淋巴瘤 （FL） 是第二大最常见的淋巴瘤。 根据 NCCN 指南，CAR-T 疗法被推荐作为 FL 患者的三线治疗选择。有两种 CAR T 细胞疗法被批准用于所有类型的 R/R FL：tisa-cel 和 axi-cel。下表为tisa-cel 和 axi-cel 在 FL 中的真实世界研究与其具有里程碑意义的试验的比较。

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