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[专家解读] 新药时代,创新pl3K抑制剂为MZL患者带来新希望

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发表于 2022-1-20 20:05:56 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国浙江宁波
淋巴瘤专访丨曹军宁教授:新药时代,创新PI3K抑制剂为MZL患者带来生存获益

原创 医脉通  医脉通血液科  2022-01-20 18:15


边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)是一种惰性的B细胞淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的10%。MZL起源于淋巴滤泡的边缘区,其分型包括黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结内MZL和脾MZL。MZL在肿瘤生物学、临床表现和治疗等方面都表现出较高的异质性,不同亚型的患者应采取不同的治疗策略。大多数MZL患者对于一线治疗方案疗效较好,生存期较长;但是惰性淋巴瘤患者易出现复发,对于复发难治性(R/R)MZL患者,目前仍缺乏最佳治疗方案,亟需相对高效、低毒性药物,改善患者预后。近年来,布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂等新型靶向药物的涌现,展现出了令人鼓舞的临床疗效,有望进一步提高R/R MZL患者生存,改善患者生活质量。值此之际,医脉通诚邀复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授接受采访,结合临床经验,分享MZL治疗现状与新药进展。

,时长13:20

医脉通:曹教授您好,您作为淋巴瘤领域内深耕多年的临床专家,既往在多个核心期刊中发表了多篇B细胞淋巴瘤相关论文,能否请您结合您中心的诊治经验,简要介绍一下边缘区淋巴瘤的治疗现状,边缘区淋巴瘤患者目前仍存在哪些未被满足的治疗需求?

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曹军宁教授

MZL是起源于淋巴滤泡边缘区的一组B细胞淋巴瘤,可以发生于脾、淋巴结和黏膜相关淋巴组织,是一种具有异质性的惰性的恶性疾病1。大多数MZL患者疾病发展缓慢,生存期较长。对于局限期的MZL,建议采用局部治疗,例如,应用抗幽门螺旋杆菌三联方案治疗胃结外MZL、采用脾切除术治疗脾MZL;对于I/II期结内MZL和原发胃以外部位的结外MZL,放疗仍是常用的治疗手段;对于部分不适合放疗的患者,可以考虑利妥昔单抗单药治疗;对于III/IV期或经局部放疗失败的MZL,符合系统性治疗指征的,例如存在B症状、血细胞下降、大包块或肿瘤快速进展等情况,常用治疗方案为利妥昔单抗联合化疗,但是目前仍缺乏最佳的治疗方案。若无以上情况,可以参照惰性淋巴瘤的治疗原则,给予等待观察1。

对于R/R MZL患者,目前缺乏标准治疗方案2,如果既往治疗有效且缓解期超过2年,可以考虑采用原方案治疗(蒽环类药物除外)。然而,对于治疗后2年内出现疾病进展(POD24)患者,整体预后不佳,相较于非POD24存在一定差距,当前临床诊疗亟待改善此类患者的临床预后。近年来,随着BTK抑制剂、PI3K抑制剂和BCL2抑制剂等新型药物的涌现,表现出令人惊喜的临床疗效,有助于进一步提升R/R MZL患者的预后。

医脉通:BTK抑制剂在MZL的临床研究中显示出较高的抗肿瘤活性,在2021版CSCO淋巴瘤诊疗指南中,指出“对于二线方案治疗失败或一线方案缓解期短的MZL患者,BTK抑制剂均是合理的选择”,请您结合临床经验,谈谈BTK抑制剂在MZL治疗中的进展。

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曹军宁教授

BTK是BCR(B细胞表面抗原受体)信号通路的关键激酶,在B细胞激活、增殖、分化过程中有着重要作用。BTK抑制剂通过阻断BTK信号通路抑制B细胞受体信号转导,可阻碍B细胞恶性肿瘤的迁移、增殖和存活3。

首个BTK抑制剂,伊布替尼在R/R MZL中显示出良好疗效。一项II期研究共纳入63例R/R MZL患者,每日接受伊布替尼560mg,长期随访数据显示,伊布替尼治疗R/R MZL的总体缓解率(ORR)为58%,完全缓解(CR)率为10%。中位随访33个月时,中位缓解持续时间(DOR)达27.6个月,中位无进展生存期(PFS)为15.7个月,中位总生存期(OS)未达到,且所有亚型MZL的缓解情况一致3。新一代BTK抑制剂,泽布替尼也在R/R MZL中也显示出较好的疗效。

目前的BTK抑制剂,由于其不可逆地抑制BTK,患者长期疗效受到获得性耐药的限制,最常见的是通过BTK C481突变。新型BTK抑制剂有望打破这一困局。第三代BTK抑制剂—LOXO-305是一种高度选择性、非共价结合的BTK抑制剂。在第62届美国血液学会(ASH)年会上,公布了LOXO-305治疗既往接受过治疗的恶性B细胞肿瘤患者的全球性I/II期BRUIN临床试验的最新数据。数据显示,在既往接受过BTK抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者中,ORR为62%,无论先前BTK抑制剂停药原因或BTK突变状态如何,ORR具有一致性,目前尚无MZL亚组数据公布4。另外,由和记黄埔医药自主研发的HMPL-760,也是一种可逆的、非共价的BTK抑制剂,对野生型及C481S突变激酶具有更高活性,有望解决第一代BTK抑制剂的耐药问题。HMPL-760的I期试验正在启动中。

医脉通:PI3K抑制剂作为近年药物开发的重要热门靶点之一备受关注,其在R/R MZL中同样具有治疗前景。在今年ESMO年会,您领衔开展的Ⅰb期研究揭示了PI3Kδ抑制剂HMPL-689在中国R/R淋巴瘤患者中的良好安全性及药物临床活性。能否请您结合研究结果,谈谈PI3K抑制剂在R/R MZL患者中的疗效及安全性。

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曹军宁教授

PI3K/Akt/mTOR信号通路为肿瘤经典信号通路,参与调控恶性肿瘤细胞的增殖、存活、转录、翻译和代谢等过程。PI3Kδ抑制剂可作用于淋巴瘤细胞,抑制PI3Kδ表达,降低AKT蛋白磷酸化水平,从而诱导恶性B淋巴细胞凋亡,抑制恶性B淋巴细胞增殖。

目前,FDA已先后批准了4款PI3K抑制剂用于CLL/SLL、滤泡性淋巴瘤及边缘区淋巴瘤治疗,分别是Idelalisib,Copanlisib,Duvelisib和Umbralisib。第一代PI3Kδ抑制剂 Idelalisib耐受性较差,副作用涉及肝脏、消化道、免疫系统以及血液,尤其是具有致命和严重的肝脏毒性、腹泻和结肠炎及肠穿孔5,在临床中,有超过50%的治疗中止率;Duvelisib与Idelalisib不良反应谱相似,带有4项黑框警告5。

Copanlisib,是一种泛PI3K抑制剂(pan-PI3K),对PI3Kα和PI3Kδ亚型具有主要活性。CHRONOS-1研究的2年随访结果显示,Copanlisib在23例R/R MZL患者中具有良好的抗肿瘤活性。ORR为78.3% 。缓解持久,随访2年,中位DOR达17.4个月。在安全性方面,19例患者(82.6%)发生3/4级治疗期间出现的不良事件(TEAE),分别导致9例患者(39.1%)减少剂量和18例患者(78.3%)治疗中断/延迟6。

Umbralisib,是PI3Kδ和酪蛋白激酶-1ε(CK1-ε)的双重抑制剂。在一项纳入208例R/R惰性非霍奇金淋巴瘤患者(其中MZL患者为69例)多队列IIb期临床研究结果显示,中位随访27.7个月,在MZL亚组,患者ORR为49.3%(95% CI, 37.0-61.6),中位起效时间(TTR)为2.8个月,中位DOR与PFS均未达到7。

早期的PI3K靶向药研发,以pan-PI3K抑制剂为主要方向。但pan-PI3K往往造成较严重的不良反应。目前PI3K抑制剂的研发方向转为亚型特异性,以避免泛亚型抑制引起的不良反应。

HMPL-689是由和记黄埔医药自主研发的一种高选择性的PI3Kδ抑制剂,对PI3Kδ的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上,可高选择性、强效靶向抑制PI3Kδ,降低因抑制其他亚型而导致的不良反应。HMPL-689在其临床试验中对R/R淋巴瘤患者中显示出良好的安全性和疗效。在中国的I期研究的剂量扩展阶段,共纳入90例患者接受HMPL-689 每日30mg治疗,中位随访时间为5.5个月(95%CI, 3.68- 8.21);基于76例疗效可评估患者(其中14例为MZL患者)的初步疗效,结果显示:患者ORR为53.9%(MZL亚组ORR为50%,见下图),中位起效时间为1.9个月(95%CI,  1.84-1.91);中位DOR未达到,6个月DOR率为84.5%(95%CI, 62.9–94.1)。在安全性方面,所有患者最常见的3级以上TEAE为肺炎(13.3%)、中性粒细胞减少(11.1%)和皮疹(5.6%),因AE导致的停药为5.6%8。

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病理会诊:专家看切片
稍微有点效果,就要来吹牛了……
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