代问诊于2021年6月5日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史 男性，29岁 2021.2腰痛5天伴发热入医院检查，查血示：白蛋白43.7 g/L，丙氨酸氨基转移酶92 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶55 IU/L，甘油三酯1.92 mmol/L，肌酐138 umol/L，钾2.72 mmol/L，无机磷酸盐0.16 mmol/L，镁0.69 mmol/L，血红蛋白107 g/L，淋巴细胞绝对数54.54*10^9/L，淋巴细胞20.5%，单核细胞绝对数155.05*10^9/L，单核细胞58.4%，中性粒细胞绝对数55.51*10^9/L，中性粒细胞20.9%，血小板计数128*10^9/L，红细胞计数3.5*10^12/L，白细胞计数265.57*10^9/L，D-二聚体0.51 ug/ml。2.15行CT示：右肾及右腹膜后占位，考虑白血病浸润？脾肥大；前列腺少许钙化点。 2021.2.16骨髓流式：91.8%细胞（占全部有核细胞）表达CD5、CD10、CD22、CD38、CD19、CD20、cCD79a、FMC7、CD79b、IgM、Lambda，不表达CD23、CD200、Kappa，为单克隆成熟B细胞，考虑为成熟B细胞白血病/淋巴瘤。骨髓细胞学：有核细胞增生极度活跃，粒:红=1.54:1.2，粒系增生受抑；红系增生受抑，成熟红细胞同血片；淋巴细胞比例减低；单核细胞分类未见；全片见巨核细胞21个，血小板常见；未见血液寄生虫；淋巴瘤细胞占79.5%，胞体大不规则，浆天蓝，偶见空泡，核大，圆形或扭曲，凹陷，核染色质疏松，核仁显隐不一；POX阴性(自身对照阳性)，PAS阳性率7%，积分8；AS-DCE阴性（自身对照阳性）；aNAE阳性率2%，积分2(+2)+NAF阴性。血涂片：涂片一般，染色一般；白细胞数明显增多，淋巴瘤细胞占93%；成熟红细胞部分大小不等，中心浅染，血小板常见，寄生虫未见，考虑B细胞淋巴瘤/白血病。 2021.2.20基因检测：(骨髓)46种融合基因筛查未检测到异常。骨髓染色体核型分析：51,XY,del(1)(p13),+der(1;9)(q10;q10),del(6)(q21),del(9)(p13),der(12)t(1;12)(p32;q24.1),+del(13)(q14q22),der(17)t(3;17)(p21;p13),+18,+20, +add(21)(q22)[20]。 2021.2.24医院行PET/CT右肾见软组织密度肿物影(大小约7.6*6.8*7.8cm,SUVmax3.6)、纵隔6组、腹主动脉及右侧骼总血管旁多发淋巴结浸润(大者约3.6*2.3cm,SUVmax3.8)；脾脏肿大伴弥漫性、均匀性轻度高代谢，肿瘤浸润可能性大(上下径约1.6cm,SUVmax2.8)；骨髓浸润(SUVmax3.3)；纵隔2R、1R组、双侧锁骨区及双侧腋窝多发无代谢小淋巴结(大者直径约1.2cm)，反应性增生可能性大；右肺下叶多发慢性炎症；右肺中叶炎性小结节；心包积液；前列腺钙化；余未见明显异常。 2021.2.25医院病理诊断：(髓后)HE及PAS染色示骨髓增生极度活跃（90%);粒、红、巨核三系造血成分显著减少，髓腔见一类异型细胞成片浸润，个大-中，核不规则，核仁可见，浆细胞，组织细胞增多，MF-0~1级。免疫组化：CD20(+++),Pax5(+++),CD19(+++,弱),CD5(+++),c-myc(++),Bcl2(+++),Bcl6(+),CD10(+++),MUM1(+++),SOX-11(+,弱),ki67(95%+),MPO(-),TdT(-),CD34(-),CD117(-),CyclinD1(-,重复2次),CD3(T细胞少量＋),EBER(-)。FISH：存在C-myc基因断裂分离，不存在Bcl-2、Bcl-6、CCND1基因断裂分离。 2021.3.1基因重排：(外周血)检测到单克隆性Ig基因重排，未检测到IGHV基因重排。(骨髓)二代测序：检测到EZH2(错义突变,突变频率8.76%)、ZRSR2(剪切位点突变,突变频率99.86%)基因突变。诊断为侵袭性B细胞淋巴瘤/白血病，IV期A组，aa IPI 高危3分，伴C-myc、Bcl2蛋白双表达，伴EZH2、ZRSR2基因突变(组织学类型符合原发性CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，GCB免疫表型)。 2021.2.16医院先后予以VP方案(泼尼松35mg 2.16-2.22+环磷酰胺0.376g 2.17-2.22）预化疗，并行2个周期R+Hyper-CVAD-A(利妥昔0.6g d0+环磷酰胺540mg+d1-4+地塞米松40mg d1-4、d11-14+长春地辛4mg d4、11)治疗，并于2.26-3.11联合伊布替尼治疗。 2021.3.25骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生明显活跃，粒:红=4.08:1；粒系增生明显，嗜酸性粒细胞比例升高；红系增生，以中晚幼红细胞为主，成熟红细胞同血片；淋巴细胞比例减低；单核细胞大致正常；全片见巨核细胞454，血小板常见；未见血液寄生虫；未检出淋巴瘤细胞。 2021.4.27行骨髓细胞学：骨髓细胞增生明显活跃；粒系增生明显活跃占68%，比例增高形态大致正常；红系增生活跃占22.5%，比例形态大致正常；淋巴细胞占5%，单核细胞占3%，浆细胞占0.5%，网状细胞占1%；全片巨核细胞>100只，血小板小族可见；骨髓流式：分析6.5%的成熟淋巴细胞群体，未见异常表达；骨髓白血病免疫分型：分析0.6%的幼稚细胞群体，为髓系抗原表达；WTI：0.41%；EVI1：1.76%。骨髓FISH：CCND1/IgH、BCL2/IgH、BCL6、c-MYC/Ig、API2/MALT重排阴性。骨髓未检测到基因突变。骨髓染色体核型分析：经DSP30+IL2刺激后，46,XY[20]。并行腰穿鞘注。 2021.4.28医院行PET/CT：头、体部及所见四肢未见FDG代谢异常增高灶(deauville评分1分)，疗效评价CR；右肾体积缩小，考虑治疗后改变，请结合超声；右肺下叶少许纤维灶；前列腺钙化灶；右侧肱骨头、肩胛骨、左侧耻骨下支、右侧髋臼硬化灶；脑FDG代谢未见异常；左侧上颌窦粘膜下囊肿。 2021.4.29脑脊液常规、找幼稚细胞未见异常；蛋白2.21 g/L，糖1.1 mmol/L；脑脊液MRD：分析98.3%FS↑的成热淋巴细胞群体，见94.7%的成熟克隆性B淋巴细胞群体。4天前出现双侧面瘫右侧显著，并伴有进食咀嚼受限。 2021.4.30头颅MRI：双侧筛窦炎；余未见明显异常。脑电图：二半球见较多中幅θ波出现；θ频带各区能级增高。予以甲氨喋呤联合阿糖胞苷(甲氨喋呤1.79g d1+阿糖胞苷3.5g d3-4)鞘注治疗(腰穿后明显头痛伴恶心)。脑脊液EBV-DNA、CMV-DNA检测低于下限。脑脊液MRD：分析99.5%FS↑的成熟淋巴细胞群体，见96% CD5-CD10+大小不均的成熟克隆性B淋巴细胞群体。 2021.5.1医学诊断：(脑脊液、血清)⾃⾝免疫性周围神经病⾃⾝抗体谱均阴性。 2021.5.5予以甲氨喋呤联合阿糖胞苷(甲氨喋呤1.79g d1+阿糖胞苷3.5g d3-4)鞘注治疗，脑脊液MRD：见6个异常细胞。 2021.5.6予以第3周期R+Hyper-CVAD-B方案(美罗华0.6g d1+甲氨蝶呤1.79g d3+阿糖胞苷3.5g d5)治疗。 2021.5.16予以腰穿鞘注治疗，脑脊液MRD均阴性，但面瘫并未得到缓解。 2021.5.31医院行CT示：两下肺胸膜下少许间质性改变；脾脏肿大。予以腰穿鞘注。脑脊液检查：总蛋白572.2 mg/L，LDH 42.3 U/L，无色透明，潘氏阴性，脑脊液流式未见明显异常表型。EVI1检测单基因定量偏高(医生口头报告)。 2021.6.1医院行骨髓细胞学：有核细胞增生极度活跃，粒红比值=2.57；粒系比例占64.8%，杆状核粒细胞比例偏高，分叶核粒细胞比例相对偏低，可见嗜碱性粒细胞；红系比例占25.2%，以中晚幼红细胞增生为主，成熟红细胞大小不一；全片可见巨核细胞869个，分类25个，真中幼巨1个/颗粒巨11个/产板巨12个/裸巨1个，血小板多呈簇状分布淋巴细胞比例减低；分类不明细胞（疑似异常淋巴细胞/原始细胞）占3.6%，该类细胞胞体中等偏大，胞浆量中等，着淡蓝至蓝色，部分可见空泡，胞核多呈类圆形，染质偏疏松，部分可见核仁；外铁-阳性(+)，内铁阳性率20%，可判读的分类不明细胞POX染色阴性。骨髓流式：未检测到明显急性白血病、NHL及高危MDS相关免疫表型异常证据。 患者与堂弟HLA-A, B,C, DRB1, DQB1, DPB1等位基因分型7/12相合。
疑问 1、根据患者的中期评估结果，请主任做出疗效评价。 2、针对中枢侵犯的情况有哪些解决方案？请主任出具下一步的治疗方案与用药规范。 3、根据患者的情况，建议衔接自体移植还是异基因移植？患者获益分别如何？建议何时衔接？目前的配型结果是否可以考虑？移植后是否还需要其它药物进行巩固治疗？ 4、4.27的骨髓MRD提示有髓系抗原表达、EVI1基因偏高等，是否会影响自体移植的效果？
答复 1、患者病理诊断，侵袭性B细胞淋巴瘤/白血病，伴染色体复杂核，病理；双表达，CD5阳性，高Ki67（95%）FISH,MYC断裂，临床，累及骨髓，外周血，肾大包块及全身多发淋巴结受累，2疗程Hyper(CVAD)-A方案化疗后，PET/CT示代谢缓解，但中枢受累，坪效PD，现经2周期Hyper(CVAD)-B方案治疗后，脑脊液MRD(-),面瘫症状未得缓解，EVII基因定数略高。6.1骨穿结果示；可见3.6%分类不明细胞，综上所述，患者多种预后不良因素，伴中枢累及，建议化疗CR后行异基因移植。 2、追踪骨髓可疑病变，如明确为淋巴瘤侵及并进展，建议高剂量MTX方案治疗后CART治疗以清楚残余肿瘤，CR后行异体移植。 3、化疗方案没有标准方案，只能尝试患者对那种方案敏感，因全身及骨髓缓解深度不够，建议用含蒽环的多种药物方案；如；COPAD-M方案或DA-TEDDi-R方案等，可加去甲基化药物尝试（患者EZH₂突变） 4、能否采用自体移植+CART,替代异基因移植？目前无法判断，需根据治疗能否取得深度缓解再判断。 5、移植供着请咨询移植科大夫，目前未见供髓禁忌。
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发表于 2021-9-27 14:29:17
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