【5岁伯基特淋巴瘤】美罗华过敏+甲氨蝶呤高度中毒可能

菠萝妈 · 发表于 2021-8-29 19:39:58

5岁@橙色雨丝（身高111cm，体重17.2kg），伯基特淋巴瘤，小肠肿瘤完整切除，肿瘤浸润至浆膜外（4cmx2cmx1cm），肿物周围肠管组织未见特殊，免疫组化：LCA(+),CD20(+)CD79a（+），CD10（+），PAX-5(+),CD43（部分+），CK(-)，CD3（-），Bc1-2（-），Bc1-6（-），CyclinD1（-），CD5(-),CD21（-），Ki-67（99%+），MYC分离（FISH）（+），病变诊断为高级别B细胞淋巴瘤（伯基特）。骨髓、中枢均没有侵犯，头颅胸腹mr，胸腹增强ct显示暂时没有其他器官转移，双侧腋下多发小淋巴结，最大者4.7x4.3x6.4mm 。

医院第一疗定SCCCG-BL/DLBCL-2017方案（三期低危）（DEX 10mg/m2 d1-5,IFO 800mg/m2 d1-5,VCR 1.5mg/m2 d1, MTX 1000mg/m2 d1,Ara-C 150mg/m2 d4-5,VP16 100mg/m2 d4-5, MTX+Ara-C+DEX鞘注d5）+美罗华方案治疗。首次滴注美罗华，提前服用苯海拉明，前半小时滴速25正常，后半小时滴速提到75后出现风团皮疹，医院予以立刻停用并做了抗过敏处理，后面方案没有再尝试使用美罗华（本来的鞘注也取消了）。

第二疗开始前出了基因检测结果，检测到TP53突变（NM_001126112.2(TP53):c.375G>A(p.Thr125=)），突变丰度44.4%（非胚系）。第二疗医生根据基因突变结果，方案升级为SCCCG-BL/DLBCL-2017 BB（三期中危)。甲氨蝶呤12mg+阿糖胞苷24mg+地塞米松4mg鞘注d1，滴注24h甲氨蝶呤5g/㎡ d1，地塞米松10mg/㎡，长春新碱1.5mg/㎡ d1,环磷酰胺200mg/㎡ d1-5，吡柔比星25mg/㎡ d4-5）。【突发问题：甲氨蝶呤血药浓度24h后159.1umol/L，48h后19.05,尿素19.2mmol/L，肌酐238，伴电解质混乱（血钾6.16mmol/L，钙1.76mmol/L，钠129.8mmol/L），白蛋白28.8g/L，肝功未见异常，尿四项蛋白+-，尿肾功：尿微量白蛋白45mg/L，尿β2-微球蛋白0.8mg/L，当时全身浮肿，非凹陷性，考虑大剂量甲氨蝶呤导致急性肾损伤，暂停d4,5的化疗药物及含钾补液，并水化、碱化、利尿、左亚叶酸钙解救、胰岛素+葡萄糖等解救治疗→甲氨蝶呤血药浓度84h后5.99umol/L，115h后1.8 umol/L→ 259h后浓度<0.3（解毒成功），其他肝肾指标恢复正常，除了尿素指标略高11mmol/L】患儿尿素肌酐较前下降，患儿全身浮肿消失，病程中无皮肤口腔粘膜损伤。

疑问：
1 请问患儿目前的肿瘤病理情况+基因检测情况，不能使用美罗华，对于愈后影响会不会很大？后面疗程是否建议提前做抗过敏措施，再次尝试使用美罗华？

2 基于tp53突变调高肿瘤评级是否合理？到底使用低危方案还是中危方案更合适？或者是可以折中选择？（咨询了另外一个比较权威的医院，告知我们，关于伯基特儿童的非胚系53基因突变，他们不作为方案升级的一个指标，但是我目前就诊的医院把这个基因突变说得极度糟糕，十分严重）

3 由于甲氨蝶呤中毒造成的急性肾功能损伤，虽然经过10天休养，各项指标基本已经恢复，但是否对后面患儿的用药或者方案造成影响？第二疗d4-5的药物由于中毒，没有用上，后面是否需要补？若不补，会不会很影响疗效？

4孩子之前基因检测出大剂量糖皮质激素、甲氨蝶呤相关基因检测62ABCB1(3435T>C)结果为TT，068MTHFR(677C>T)结果为TT，酶活性极低，甲氨蝶呤毒性风险极高，医生并未调减BB方案的甲氨蝶呤剂量，是否欠妥？

5 基于孩子美罗华过敏，加上其身体对于甲氨蝶呤的用药风险高，后面的治疗有没有需要注意的地方或者更好的建议？

6 本医院在方案制定前，没有要求做pet ct，只做了增强ct和头颅胸腹四肢的mr检查，三疗开始前，是否有必要增加一个pet ct或者骨扫描检查？

问题比较多，患儿情况比较特殊，希望得到大神和专业团队的一些宝贵意见，盼回复。

@橙色雨丝

橙色雨丝 · 发表于 2021-8-30 09:31:10

当然，如果对利妥昔单抗的输注反应有充分的预期和采取适当的预防措施，也是可以用的。SCCCG-NHL-2007方案和其它儿童方案一样，为了预防发生溶瘤综合征，都有一个prephase（前期）化疗，先用小剂量降低肿瘤负荷，然后再上全剂量的化疗，利妥昔单抗同样也是不能一上来就用，否则因为肿瘤负荷偏大，而且儿童高侵袭性B细胞淋巴瘤绝大多数对利妥昔单抗敏感，很高的概率会发生输注反应。一旦发生，其实也不是以后就一定不能用了，真正对利妥昔单抗过敏的患者极少，多数在做好预防措施并降低速度后再次尝试是可以成功的。

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洪飞 · 发表于 2021-8-29 20:20:13

建议问诊张永红等儿童淋巴瘤专家

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橙色雨丝 · 发表于 2021-8-30 10:12:57

关于MTHFR基因C677T多态性对甲氨蝶呤的影响，目前指南既没有要求做这种检测，也并没有要求根据多态性的情况降低剂量，只是某些研究发现会增加口腔粘膜炎，白细胞减少和血小板减少的风险。所以这样的操作并无不妥。

橙色雨丝 · 发表于 2021-8-30 09:46:13

TP53突变是否可以改变风险分层？至少可以说在SCCCG-NHL-2017方案中风险分层是不包含TP53突变的。当然，前几年二代测序还不普及，可能现在需要与时俱进，但是，我没有找到新的、包含TP53突变在内的儿童伯基特风险分层的模型。根据欧洲的一项研究，很多儿童伯基特淋巴瘤都与TP53通路失调（TP53 pathway deregulation）有关，但是这种失调可以由多种因素产生，其中包括TP53缺失或突变，以及TP53通路相关基因例如MDM2过表达，因此，单纯的TP53突变可能在儿童伯基特淋巴瘤的发生过程中起到了一定作用，但是对预后的影响目前还不明确，也没有足够的临床研究证明采取什么样的措施可以改善这样的患者的预后。

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橙色雨丝 · 发表于 2021-8-30 09:23:38

利妥昔单抗的使用，在儿童高侵袭性B细胞淋巴瘤中一直存在争议。根据某项三期临床研究，加入利妥昔单抗之后可以把儿童和青少年高侵袭性B细胞淋巴瘤的治愈率从87%提升到95%，但是同时也伴有较大的3-4级不良反应的风险。因此，目前的主流意见是只在中高风险的患者中使用，因为低危患者的治愈率可能本来就高于95%，没有必要去冒因感染等不良反应导致治疗中断的风险。比如，在南方儿童非霍奇金淋巴瘤治疗协作组2017方案（SCCCG-NHL-2017）中，建议是中危和高危组加入利妥昔单抗，所以，实际上按照原来的风险分层，三期低危是不必加入利妥昔单抗的。

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