KEYNOTE-204研究：PD-1单抗对比CD30单抗治疗R/R HL，疗效孰优孰劣？

可妈妈

自体移植后复发或不适合行自体移植的难治复发霍奇金淋巴瘤患者预后较差，尽管维布妥昔单抗改善了这部分患者的预后，并获批用于这部分患者的治疗，但现有的治疗现状仍不容乐观。KEYNOTE-204研究是一项随机对照III期临床研究，研究对比了帕博利珠单抗与维布妥昔单抗治疗自体移植后复发或不适合行自体移植的难治复发霍奇金淋巴瘤患者疗效和安全性，KEYNOTE-204的结果表明，帕博利珠单抗相对于维布妥昔单抗显著改善了患者的预后，并具有良好的安全性。

Take Home Message:

帕博利珠单抗相对于维布妥昔单抗显著改善了自体移植后复发或不适合行自体移植的难治复发霍奇金淋巴瘤患者的无进展生存。

帕博利珠单抗改善了原发难治或不能进行自体移植的霍奇金淋巴瘤患者预后。

帕博利珠单抗具有良好的安全性。

研究背景

自体移植后进展的难治复发（R/R）霍奇金淋巴瘤患者预后很差，中位生存仅为2.4年。抗体药物偶联物维布妥昔单抗（BV）可以使75%的自体移植难治或者自体移植后复发的患者取得缓解，但中位无进展生存（PFS）仅为5.6个月，40%的患者会出现神经毒性。因此，对于R/R霍奇金淋巴瘤患者，亟需高效低毒的治疗方案。PD-L1和PD-L2在经典型霍奇金淋巴瘤细胞表面高表达，因此是经典型霍奇金淋巴瘤中重要的治疗靶点。II期临床研究KEYNOTE-087研究的结果显示PD-1单抗帕博利珠单抗治疗R/R霍奇金淋巴瘤疗效显著而持久，缓解率高达77.2%，中位随访27.6月，中位PFS可达13.7个月，最常见的治疗相关的不良反应包括甲状腺功能减退、疲劳、发热及皮疹。基于KEYNOTE-087的结果，帕博利珠单抗被批准用于三线及以上治疗（含BV）后复发的霍奇金淋巴瘤患者的治疗。帕博利珠单抗在II期临床研究中体现出的疗效和安全性提示其在可能在治疗R/R霍奇金淋巴瘤方面要优于BV。KEYNOTE-204研究对比了帕博利珠单抗与BV治疗R/R霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性，研究的中期结果于2021年3月的发表在Lancet Oncology杂志上。

研究方法

KEYNOTE-204的入组自体移植后复发或者自体移植难治的或不适合进行自体移植的R/R霍奇金淋巴瘤患者。符合入组条件的患者按照1:1随机接受帕博利珠单抗或BV治疗。两种药物均为静脉用药，帕博利珠单抗组患者每3周接受200mg的帕博利珠单抗治疗，而BV组的患者每3周接受1.8mg/m2的BV治疗，所有患者均接受35个疗程的治疗或在出现疾病进展、不能耐受的毒性反应时停药。

研究结果

304例患者被随机分配至帕博利珠单抗组（n=151）或BV组（n=153），最终共300例患者接受了治疗。在304例被随机的患者中，112例患者（37%）曾接受过自体移植治疗，192例患者（63%）不适合进行自体移植，在不适合自体移植的患者中，大部分患者（133，44%）为化疗难治的患者。中位随访25.7个月，帕博利珠单抗组的中位治疗时间为305.0天，而BV组的中位治疗时间为146.5天。帕博利珠单抗组和BV组的中位疗程数分别为15和7个疗程。在数据截止日期之时，帕博利珠单抗组中有13例（9%）的患者仍在接受治疗，而BV组中有3例（2%）患者仍在接受治疗。

累计共出现169个PFS事件，其中帕博利珠单抗组出现81个PFS事件（54%），BV组出现88个PFS事件（58%）。帕博利珠单抗组和BV组的中位PFS分别为13.2个月和8.3个月，帕博利珠单抗相对于BV显著改善了患者的PFS（HR 0.65，P=0.0027）（图1）。在关键的亚组中，包括接受过自体移植、原发难治的患者，帕博利珠单抗相对于BV均有改善PFS的优势。缓解率方面，帕博利珠单抗组总体有效率（ORR）为65.6%，显著高于BV组的ORR（54.2%，P=0.023），两组患者的完全缓解率相似（25% vs 24%）。对于取得缓解的患者，帕博利珠单抗组和BV组的中位缓解持续时间分别为20.7和13.7个月。在安全性方面，帕博利珠单抗组和BV组中分别有74%和77%的患者出现了治疗相关不良反应，最常见的3-5级的不良反应包括肺炎（帕博利珠单抗 4% vs BV 1%），中性粒细胞减少（2% vs 7%）以及周围神经病（1% vs 3%）等。接受帕博利珠单抗治疗的患者中有13%的患者因治疗相关不良反应而造成停药，而接受BV治疗的患者中有16%的患者因治疗相关不良反应而停药。帕博利珠单抗组和BV组中分别有16%和11%的患者出现了严重不良反应，最常见的严重不良反应为肺炎（帕博利珠单抗 5% vs. BV 1%）。





图1. 帕博利珠单抗相对于BV显著改善了患者的PFS

总结和讨论

KEYNOTE-204研究的结果表明，对于自体移植后复发或者不适合进行自体移植的R/R霍奇金淋巴瘤患者，帕博利珠单抗相对于BV显著改善了患者的PFS，在包括曾接受过自体移植的患者、原发难治的患者等关键亚组中均可观察到帕博利珠单抗在PFS方面的优势。安全性方面，帕博利珠单抗单抗要优于BV。既往的研究表明，原发难治或不能进行自体移植（由于不能耐受或二线化疗未缓解）的霍奇金淋巴瘤患者预后极差。KEYNOTE-204研究的结果表明，帕博利珠单抗是治疗这些极为难治患者的有效治疗选择。

总的来说，这一研究结果的出炉，为自体移植后复发或不能耐受自体移植的难治复发霍奇金淋巴瘤提供了新的标准治疗。