淋巴瘤中基因和分子靶点的预后和治疗意义（二）连载

家宝的姑姑

淋巴瘤是最常见的血液学恶性肿瘤，2013年，美国大约出现了79000名新病例。尽管患者的预后得到改善，但是复发仍然是常规细胞毒性疗法的常见问题。最近，很多引发细胞性活动比如细胞凋亡，血管生成和细胞运动的基因和分子机制被更加清晰的描述出来。这些新的发现和高通量筛查技术的到来导致了很多靶向特定突变和/或解除对转录控制影响的化合物的发现。在本文中，研究者对引发淋巴瘤细胞进程并代表了潜在治疗靶点的基因和分子活动进行概述，并对其简洁的论述选择生物标记的预后意义。医脉通对其进行编译，希望对读者有所帮助。

【淋巴瘤的细胞周期异常】
BCL-6，CCND1，c-myc和BCL-2是细胞周期调节蛋白。这些蛋白质可以通过染色体易位比如t(8:14),t(14:18), t(11:14) 和 t(3:14)产生，并独立影响预后。有时可观察到其中两种或三种蛋白质共同表达。这一结果通常被假定为更加侵袭性的疾病进程，预后更差。蛋白过表达，除了染色体断裂，也可能是由于基因扩增或启动区突变编码基因，通过分子检测进行分析有助于预后。
【BCL-6】
BCL-6在淋巴球生发中心（GC）调节B细胞受体（BCR）介导的生存和免疫球蛋白（lg）亲和力成熟的生理学水平上表达。Lg的亲和力成熟进程——有助于记忆B细胞和浆细胞的形成——是由抑癌基因TP53基因减弱和DNA损伤传感器ATR激酶功能造成BCL-6介导的基因不稳定性的结果。不像正常GC的发展，BCL-6可以在淋巴瘤中被组成性激活，促进淋巴细胞增殖和分化阻塞。通过IHC对BCL-6高表达的鉴定可导致蒽环霉素基础化学疗法治疗不同淋巴瘤的无病生存期（DFS）和无进展生存期（PFS）增加。
在化学疗法中加入利妥昔单抗治疗BCL-6阳性淋巴瘤可能不会达到与BCL-6阴性淋巴瘤相似的优势，尤其是DLBCL。因此，为了克服BCL-6的较差预后意义，以Bcl-6为靶点的靶向疗法可以克服淋巴瘤中的转录抑制和分化阻塞。在淋巴瘤细胞系和异种移植小鼠模型中，肽类抑制剂和热休克蛋白90（HSP90）抑制剂显示出良好的BCL-6抑制和抗淋巴瘤活性，这一结果需要经临床试验验证。
【BCL-2】
BCL-2家族蛋白是程序性细胞死亡的重要调节器。染色体易位t(14:18)在滤泡淋巴瘤（FL）中较常见，在其它淋巴瘤中较罕见，这种易位导致BCL-2蛋白转录增加。BCL-2高表达具有抗细胞凋亡功能，由此对化学疗法产生抗性。它似乎能导致化学疗法治疗不同类型淋巴瘤的OS、DFS降低，预后较差。与BCL-2阴性淋巴瘤相比，在化学疗法中加入利妥昔单抗不一定能改善一些BCL-2阳性淋巴瘤的预后。反义寡核甘酸（ASO）和小分子BCL-2抑制剂可以抑制BCL-2介导的化学疗法抗性，抑制细胞系和小鼠模型的癌症进程，在临床研究中的调查很活跃。
在复发/难治（r/r）NHL临床试验中，ASO联合利妥昔单抗疗法显示总缓解率（ORR）超过40%。Bcl-2小分子抑制剂比如ABT-263，ABT-737，特别是ABT-199也纳入临床试验研究范围。在II期r/r慢性淋巴细胞白血病（CLL）研究ABT-199中，ORR为84%，20%的患者达到完全缓解（CR）。这一活性可以扩展至其它的难治CLL亚型，尤其是染色体17断臂缺失的高危患者组。在不同的NHL研究中，所有淋巴瘤亚型都发生缓解，但是套细胞淋巴瘤（MCL）的缓解更加显著。
【CCND1】
CCND1在细胞对不同刺激从G期转化至S期的过渡期间发挥着重要作用。t(11:14)(q13:q32)易位导致CCND1过表达，反过来通过活化细胞周期依赖性激酶（CDK）促进细胞生长。这种易位常见于MCL，广泛用于预后意义的研究。一项此类研究认为通过IHC检测的CCND1表达是较差的预后标记，它导致5年生存期（30vs 86%；p0.0002）低于CCND1阴性MCL患者。

飞眉

这些基因异位好复杂，总想静下心来研究一下